鼻粘膜免疫疫苗的應答特點

　　機體免疫包括體液免疫、細胞免疫和粘膜免疫。粘膜免疫在呼吸道、消化道及泌尿生殖道等局部粘膜免疫應答中發(fā)揮著重要作用，是機體形成全身免疫應答網(wǎng)絡不可或缺的部分。多種研究結果顯示，可引起粘膜免疫的疫苗在防控傳染病中具有發(fā)揮效果更快、免疫應答更廣等特點。本篇內(nèi)容介紹了粘膜免疫的特點，以及鼻吸入式新冠重組疫苗和鼻噴流感減毒活疫苗等可引起粘膜免疫的疫苗類型及現(xiàn)狀。

　　1. 什么是粘膜免疫？

　　粘膜免疫是通過消化道、呼吸道、泌尿生殖道、外分泌道等粘膜的免疫系統(tǒng)對入侵的致病因子（或疫苗）產(chǎn)生的免疫反應，通過抗體，尤其是分泌性IgA（sIgA）抗體的作用，以及細胞免疫反應來控制和防止疾病的發(fā)生。主要參與的細胞除T細胞、B細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞外，還包括M細胞、上皮內(nèi)淋巴細胞和腸粘膜上皮細胞等分布在局部粘膜的特有細胞，發(fā)揮著攝取、分泌、轉運等作用，在粘膜免疫應答激活、耐受及防御中具有重要作用[1-2]。

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　　粘膜免疫主要有以下特點：

　　（1）粘膜免疫系統(tǒng)可在相應疫苗或外來致病因子刺激下在其局部產(chǎn)生特異的抗體反應，可在消化道、呼吸道、泌尿生殖道、外分泌道等形成抵御病毒入侵的第一線免疫屏障，具有用時短、快速等特點。

　　（2）粘膜免疫應答具有全身性。粘膜下的淋巴細胞受到抗原刺激后，迅速活化，分泌抗體、細胞因子等參與局部特異性免疫應答；部分免疫細胞可通過血液-淋巴液循環(huán)分布于其他粘膜組織。例如，在腸道或鼻腔粘膜接受抗原的刺激后，會在機體其他粘膜部位產(chǎn)生相應的特異性免疫反應。所以，鼻噴或口服接種疫苗，可以使機體全部的粘膜獲得抵御相應傳染病的能力。

　　（3）粘膜途徑接種疫苗即可產(chǎn)生局部免疫反應，又能產(chǎn)生血清抗體，甚至能誘導細胞毒性T淋巴細胞活性。

　?。?）粘膜免疫主要效應分子是sIgA。血液中IgA分子以單體形式存在，而粘膜下的sIgA是由分泌片將兩個IgA分子連接形成二聚體，并由粘膜上皮細胞轉送到腸道或呼吸道，“標記”抗原，參與外來病原體的中和及清除過程，可更快速和有效地捕捉病原體在粘膜的黏附、入侵。sIgA 產(chǎn)生機制及其結構見下圖：

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　　2. 鼻粘膜免疫在疫苗中的應用

　　2.1 鼻噴新冠疫苗

　　新冠病毒爆發(fā)以來，目前已有兩款鼻吸入式新冠疫苗進入臨床階段：陳薇院士團隊研發(fā)的噴霧式新冠疫苗；廈門大學夏寧邵團隊與北京萬泰、香港大學研發(fā)的鼻噴新冠疫苗，這些疫苗進一步證實了粘膜免疫疫苗的安全性及有效性。

　　繼腺病毒載體疫苗上市后，陳薇院士團隊通過對疫苗進行改良，研制了鼻噴霧式5型腺病毒載體新冠疫苗，該疫苗通過霧化器將疫苗霧化成為“小顆?！焙筮M入呼吸道。該疫苗只需0.1mL，是注射疫苗劑量的五分之一，相較于注射式新冠疫苗形成的體液免疫、細胞免疫，吸入式新冠疫苗還可在接種后24h內(nèi)形成粘膜免疫，適用于緊急條件下的密接、次密接人員接種。目前已進入II期臨床，正在申請緊急使用。

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　　廈門大學夏寧邵團隊與北京萬泰、香港大學合作開發(fā)的吸入式新冠疫苗，是在減毒的流感病毒ORF區(qū)插入了新冠病毒S蛋白基因。病毒吸入呼吸道后，通過模擬呼吸道病毒自然感染途徑，有效激活局部免疫應答和全身免疫應答。該疫苗已于2020年8月27日獲得臨床批件。在一期63例、二期724例受試者均呈現(xiàn)良好的安全性和有效性，并在免疫后6個月仍可在外周血檢測到中和抗體[3]。

　　此外，芬蘭赫爾辛基大學也研發(fā)出一款鼻噴霧式新冠疫苗，該疫苗是基于基因轉移技術研發(fā)而成的腺病毒載體疫苗，可通過鼻腔給藥，在人體內(nèi)引起更廣泛的免疫應答，計劃幾個月內(nèi)開展臨床試驗[4]。

　　2.2鼻噴流感疫苗

　　美國、歐盟先后于2003年和2012年批準使用鼻噴流感疫苗，英國、芬蘭等國家推薦優(yōu)先接種鼻噴流感減毒活疫苗，并將疫苗由三價改為四價，用于2-49歲人群。我國鼻噴流感起步較晚，2012年，長春百克生物科技股份公司（簡稱百克生物，股票代碼688276）與澳大利亞Biodiem合作并獲得了流感減毒活疫苗的技術許可；2018年5月百克生物向國家CDE申請啟動上市注冊評審，同時該疫苗被納入國家優(yōu)先評審行列；2020年2月26日，百克生物的凍干鼻噴流感減毒活疫苗（商品名：感霧?）獲批上市，是國內(nèi)首個、唯一可以通過鼻噴方式給藥的流感疫苗，應用于3-17歲兒童及青少年[5-7]。

鼻噴流感減毒活疫苗原理

(圖片來源：Young M S, JieS.Co-Ordination of Mucosal B Cell and CD8 T Cell Memory by Tissue-Resident CD4Helper T Cells. Cells. 2021 Sep 8;10(9):2355.)

圖片來源（百克生物官網(wǎng)、cn.bing.com）

　　相較于傳統(tǒng)的流感疫苗，這類疫苗主要有以下特點：

　?。?）疫苗產(chǎn)生抗體速度更快。研究表明，鼻噴流感疫苗在接種3天后即可在鼻腔粘膜內(nèi)產(chǎn)生sIgA抗體形成粘膜屏障，局部阻斷病原體入侵；同時可通過血液循環(huán)迅速分布到全身粘膜免疫系統(tǒng)很快在全身粘膜部位均產(chǎn)生sIgA抗體，縮短了感染后免疫空白期，迅速降低發(fā)病風險。相對于滅活流感疫苗接種后14天才能產(chǎn)生抗體而言，起效更快。

　?。?）不含滅活劑、裂解劑，含減毒、冷適應性流感病毒。

　　（3）該疫苗進入呼吸道后可在鼻腔和上呼吸道（約31~33℃）進行增殖，但進入下呼吸道、肺泡內(nèi)后由于溫度不適宜（高于37℃）而無法增殖，從而保證了疫苗接種的安全性。

圖片來源（百克生物）

　?。?）疫苗中的減毒活病毒進入上呼吸道后，有效刺激粘膜免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生高水平粘膜免疫應答。

　?。?）疫苗是完整的病毒顆粒，能更好模擬流感病毒感染進入人體內(nèi)的免疫應答，也具有一定的交叉保護作用。

　?。?）接種該疫苗時，只需對著兩個鼻孔各噴一下就能完成接種，使用簡便，無創(chuàng)傷，更易被家長接受。

　　鼻噴流感疫苗自上市以來，全球已使用數(shù)億劑次，安全性、有效性已得到了充分驗證。

　　國產(chǎn)凍干鼻噴流感減毒活疫苗前期在北京、山西以及河北、浙江、廣東等省份進行了Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗，其中Ⅲ期臨床試驗受試者達到9000人，是中國境內(nèi)第一個通過臨床保護效力試驗評價的流感疫苗。

　　3. 鼻粘膜免疫疫苗總結

　　鼻噴新冠疫苗目前尚未公布結果，但臨床試驗I、II期均已報道出疫苗安全性高、免疫應答廣泛。鼻噴流感疫苗的使用，尚未公布數(shù)據(jù)，但美國CDC公布的FluMist結果表明，成年人接種鼻噴流感減毒活疫苗和滅活流感疫苗效果無差異，但鼻噴流感減毒活疫苗在兒童體內(nèi)的免疫效果優(yōu)于注射疫苗。此外，考慮到兒童及家長對疫苗的接受程度，國外家長更愿意給孩子選擇鼻噴流感疫苗[8-9]。當然，每種疫苗適用人群、年齡及禁忌癥有所不同，接種前可咨詢醫(yī)生后再選擇接種。

　　轉自： 生物制品圈

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