發(fā)展仿制藥，原料藥的關(guān)鍵作用不可忽視

　　我國是原料藥生產(chǎn)和出口大國。近年來，在促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級、加強(qiáng)環(huán)保治理的大環(huán)境下，業(yè)內(nèi)開始彌漫一種觀念，認(rèn)為處于上游、門檻較低、能耗較大、產(chǎn)能過剩、科技含量和附加值較低的原料藥是我們可以放棄或轉(zhuǎn)移出去的低端領(lǐng)域。本土原料藥生產(chǎn)真的不再重要嗎？

　　實際上，我國原料藥產(chǎn)業(yè)的集約化優(yōu)勢不是一朝一夕形成的，目前面臨的一些困難與瓶頸也是發(fā)展中必然要經(jīng)歷的蛻變。長期來看，原料藥在我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈中的重要地位不僅不會衰落，反而愈發(fā)凸顯。

　　成本王牌

　　帶量采購要求仿制藥企業(yè)對制劑生產(chǎn)成本有更強(qiáng)控制力

　　我國仿制藥開始進(jìn)入價格與國際接軌時代。如何在保證優(yōu)質(zhì)低價的同時保持盈利，使企業(yè)有可持續(xù)發(fā)展的動力，是所有仿制藥企業(yè)都要面對的問題。

　　原料藥作為仿制藥生產(chǎn)過程中成本占比最大的一環(huán)，是仿制藥企業(yè)參與集中采購進(jìn)行價格競爭必須考慮的關(guān)鍵因素。在一致性評價對仿制藥工藝和質(zhì)量要求趨于一致的情況下，原料自供和規(guī)?；a(chǎn)是企業(yè)控制成本應(yīng)該優(yōu)先考慮的方向。如果仿制藥企業(yè)擁有原料藥優(yōu)勢，就意味著有了一張競爭的王牌，能夠在采購議價中讓出更多利潤空間，以獲得更多采購量和市場份額。而制劑銷量的增加既能提升企業(yè)制劑生產(chǎn)線的開工率，又能間接提升原料藥生產(chǎn)線的使用效率，進(jìn)而攤低原料藥和仿制藥生產(chǎn)的固定成本。成本的降低又能反向增加產(chǎn)品的利潤空間，使企業(yè)讓出的盈利得到一定回補(bǔ)。

　　例如成都倍特藥業(yè)中標(biāo)的富馬酸替諾福韋二吡呋酯片和頭孢呋辛酯片，原料藥由其子公司四川仁安藥業(yè)生產(chǎn)；正大天晴藥業(yè)集團(tuán)雖然有不少原料藥來自采購，但其中標(biāo)的恩替卡韋分散片所用的原料藥，則是由其全資子公司潤眾藥業(yè)保障供應(yīng)的；其他在帶量采購中中標(biāo)的企業(yè)也大都有自己的原料藥生產(chǎn)基地。

　　安全要求

　　關(guān)聯(lián)審評將原料藥與成藥制劑進(jìn)行捆綁管理

　　2017年底，我國開始實行原料藥、藥用輔料、藥包材與制劑一并審評審批。截至2019年3月5日，國家藥監(jiān)局藥品審評中心官網(wǎng)公布的2929個原料藥登記信息中，有180個被已上市成藥制劑所關(guān)聯(lián)，其中包含58個進(jìn)口原料藥，關(guān)聯(lián)審評工作取得了一定進(jìn)展。

　　實際上，關(guān)聯(lián)審評的目的除了加快我國藥品監(jiān)管與國際接軌步伐、節(jié)省審評資源、降低對制藥行業(yè)的行政限制、加強(qiáng)技術(shù)要求以外，最重要的是強(qiáng)調(diào)原、輔、包企業(yè)與制劑企業(yè)應(yīng)在藥品生產(chǎn)中相互依存，互相監(jiān)管，并在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈中勇于承擔(dān)各自的責(zé)任，推動行業(yè)健康發(fā)展。制劑企業(yè)需要上游原料藥廠商的授權(quán)使用、質(zhì)量保障和持續(xù)穩(wěn)定供應(yīng)，原料藥企業(yè)也需要與下游制劑廠商合作進(jìn)行申報并獲得采購訂單，原料藥企業(yè)和制劑企業(yè)有一定程度的綁定，原料藥企業(yè)對于終端制劑的質(zhì)量也負(fù)有責(zé)任。當(dāng)然，原料藥企業(yè)可以供應(yīng)多個制劑廠商，制劑企業(yè)也可以關(guān)聯(lián)多個原料藥供應(yīng)商，原料藥企業(yè)在供應(yīng)鏈?zhǔn)袌霾辉偃狈υ捳Z權(quán)，而是有了較大的選擇權(quán)。近年來國內(nèi)市場出現(xiàn)的原料藥壟斷控銷現(xiàn)象對下游制劑廠商造成了較大打擊，關(guān)聯(lián)審評能使原料藥和制劑企業(yè)在事前互相遴選，建立牢固的、長期的合作關(guān)系，一定程度上規(guī)避原料藥企業(yè)單方面違約行為。對于自建原料藥生產(chǎn)線的制劑企業(yè)，則可以直接關(guān)聯(lián)審評，而不必對原料藥進(jìn)行登記，減少了一些程序。

　　質(zhì)量關(guān)鍵

　　一致性評價和MAH制度對原料藥質(zhì)控提出更高要求

　　我國仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作的目標(biāo)直指原研藥替代，但進(jìn)度仍較慢。細(xì)究仿制藥難以通過一致性評價的原因，關(guān)鍵在于原料質(zhì)量和處方工藝是否符合要求。原料藥則是所有制藥原料中的重中之重，原料藥的純度、雜質(zhì)、穩(wěn)定性、手性、晶型、粒徑等都會影響最終仿制藥的質(zhì)量。所以，尋求通過一致性評價的制劑廠商都會精心甄選原料藥供應(yīng)商，一旦選定，將會是長期的、穩(wěn)定的合作關(guān)系。通過一致性評價后，新增或變更原料藥供應(yīng)商對制劑廠商而言或許是一種“災(zāi)難”——口服固體制劑很可能需要重做生物等效性試驗，注射粉針類制劑受原料藥影響很大，變更原料藥來源幾乎意味著要重做一致性評價。當(dāng)然，原料藥企業(yè)也面臨著機(jī)遇與挑戰(zhàn)，提高原料藥質(zhì)量、做好原料藥質(zhì)控，是獲得制劑廠商采購訂單的前提。

　　藥品上市許可持有人（MAH）制度今年結(jié)束試點后有望在全國推行。該制度雖然將藥品上市與生產(chǎn)作了分離，但許可持有人的責(zé)任是全面的，即須對藥品臨床前研究、臨床試驗、生產(chǎn)制造、銷售配送、不良反應(yīng)報告等藥品全生命周期承擔(dān)全部法律責(zé)任，其中也包括對生產(chǎn)制劑所選用的原料藥質(zhì)量負(fù)責(zé)。上市許可持有人要把控質(zhì)量規(guī)避風(fēng)險，得先從上游入手，遴選合格的原料藥供應(yīng)商，再委托給制劑代工廠進(jìn)行生產(chǎn)，并對該過程進(jìn)行持續(xù)的監(jiān)督管理。原料藥企業(yè)應(yīng)遵守供貨合同約定，提供質(zhì)量合格的原料藥。

　　原料藥進(jìn)口

　　并非制劑企業(yè)面對上游的終極解決方案

　　國內(nèi)藥品監(jiān)管趨嚴(yán)提升了對進(jìn)口優(yōu)質(zhì)原料藥的需求，原料藥供應(yīng)不穩(wěn)定導(dǎo)致制劑企業(yè)尋求原料藥進(jìn)口替代，多項政策出臺降低了原料藥的進(jìn)口門檻，多重因素導(dǎo)致關(guān)注國外原料藥的制劑企業(yè)越來越多，尤其是來自印度的原料藥，受到我國很多制劑企業(yè)的青睞。據(jù)中國醫(yī)藥保健品進(jìn)出口商會統(tǒng)計，2018年我國共有6616家企業(yè)經(jīng)營有原料藥進(jìn)口業(yè)務(wù)，比2017年增加147家，比2016年增加319家；2018年我國從印度進(jìn)口的原料藥金額達(dá)到5.62億美元，同比增長10.85%，比2016年增長39.45%。

　　不可否認(rèn)，相比我國，印度原料藥有些獨(dú)特的競爭優(yōu)勢，例如法律法規(guī)體系與西方更接軌、環(huán)保成本相對較低、政府扶持力度較大等。此外，印度醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會話語權(quán)較大，政府不能隨便讓原料藥工廠停產(chǎn)，供應(yīng)相對穩(wěn)定。近年來，“印度制造”計劃在原料藥領(lǐng)域有所體現(xiàn)，印度越來越多的藥企開始將產(chǎn)業(yè)鏈向原料藥和醫(yī)藥中間體延伸，這一方面是成本和監(jiān)管前移的要求，另一方面則是為了減輕對我國原料藥的依賴。印度正在縮小與我國在原料藥領(lǐng)域的差距，我國生產(chǎn)原料藥的綜合成本比較優(yōu)勢在逐漸減弱。

　　我國制劑企業(yè)考慮使用印度原料藥，大都不是因為印度原料藥質(zhì)量更優(yōu)，而更多是出于無奈。我國原料藥擁有上下游產(chǎn)業(yè)鏈優(yōu)勢，上有強(qiáng)大的基礎(chǔ)化工和精細(xì)化工產(chǎn)業(yè)打基礎(chǔ)，下有眾多的終端制劑企業(yè)保需求；國內(nèi)CDMO（合同研發(fā)生產(chǎn)服務(wù)）公司很多，培養(yǎng)了大批技術(shù)人才，可以定制種類繁多的原料藥，能滿足新藥研發(fā)的需求；國內(nèi)市場透明度較高，審計成本較低，上下游溝通更便利。但是，由于近年來政策調(diào)整、市場變化等因素造成部分原料藥產(chǎn)能優(yōu)勢喪失，壟斷控銷導(dǎo)致市場形勢莫測，監(jiān)管趨嚴(yán)導(dǎo)致有些原料藥品質(zhì)不能滿足要求，制劑企業(yè)不得不將部分原料藥采購視線轉(zhuǎn)向境外，印度就成了一個重要的采購來源地。

　　從供應(yīng)安全角度來說，完全依賴進(jìn)口存在較大風(fēng)險。一旦出現(xiàn)供應(yīng)商提價、貨物質(zhì)量問題、供應(yīng)國政局變動、貿(mào)易政策變化等情況，原料藥進(jìn)口過程很容易受到影響。因此，依賴進(jìn)口并不是制劑企業(yè)解決上游原料藥供應(yīng)問題的終極方案，境外原料藥供應(yīng)商更適合作為第二或第三供應(yīng)來源，首選來源還是應(yīng)該在國內(nèi)。只有需求量小、國內(nèi)缺乏供應(yīng)或質(zhì)量不能滿足要求的原料藥，短時間內(nèi)可以依賴進(jìn)口，長期來看還是要在國內(nèi)想辦法。

　　發(fā)展趨勢

　　制劑企業(yè)紛紛布局原料藥生產(chǎn)

　　在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級不斷深化的背景下，很多企業(yè)將產(chǎn)業(yè)鏈從原料藥延伸到制劑領(lǐng)域，例如已經(jīng)成功轉(zhuǎn)型的海正藥業(yè)、石藥集團(tuán)，正在轉(zhuǎn)型路上的天藥藥業(yè)、江北藥業(yè)等。也有不少制劑企業(yè)更重視上游供應(yīng)鏈安全和維持競爭力，紛紛布局原料藥生產(chǎn)，積極搶占產(chǎn)業(yè)鏈要素。有的自建原料藥生產(chǎn)基地，例如北京嘉林在其首仿藥阿樂上市多年后，在天津武清開發(fā)區(qū)興建了阿托伐他汀鈣原料藥生產(chǎn)基地；復(fù)星醫(yī)藥控股子公司重慶藥友擬投資10億元在湖南常德打造原料藥國際化產(chǎn)業(yè)基地，為藥友及復(fù)星醫(yī)藥供應(yīng)高品質(zhì)原料藥；悅康藥業(yè)早在多年前就開始布局原料藥，其在安徽太和和河南項城有兩家原料藥生產(chǎn)基地，以解決集團(tuán)的部分原料藥供應(yīng)問題。有的通過投資收購獲得并提升原料藥生產(chǎn)能力，如亞寶藥業(yè)收購清松制藥75%股權(quán)，獲得了其原料藥和中間體的研發(fā)和生產(chǎn)能力，確保公司產(chǎn)業(yè)鏈上下游發(fā)揮協(xié)同作用；東誠藥業(yè)收購中泰生物制品有限公司70%股權(quán)，實現(xiàn)原料藥的低成本采購和全球化協(xié)同。

　　轉(zhuǎn)型升級不能簡單地理解為將低端產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)移出去，將多余產(chǎn)能淘汰掉，上游企業(yè)全往下游發(fā)展。無論是從上游發(fā)展到下游，還是從下游反控上游，甚至一直在上游行業(yè)中精耕細(xì)作，都可以實現(xiàn)轉(zhuǎn)型升級。對于原料藥企業(yè)而言，不斷研發(fā)擴(kuò)展產(chǎn)品線，積極投入技術(shù)創(chuàng)新與工藝改造，提高產(chǎn)品科技含量與附加值，使生產(chǎn)過程更加綠色環(huán)保，增強(qiáng)在細(xì)分領(lǐng)域話語權(quán)，同樣能夠?qū)崿F(xiàn)轉(zhuǎn)型升級，并在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈和市場競爭中占有一席之地。（作者：中國醫(yī)藥保健品進(jìn)出口商會 朱仁宗）

　　轉(zhuǎn)自：中國醫(yī)藥報
 

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