永仁心醫(yī)療:人工心臟技術(shù)的歷史發(fā)展及國內(nèi)外技術(shù)現(xiàn)狀


時間:2022-04-28





我國是世界人口第一的大國,隨著人口老齡化和人口增長,終末期心臟病患者不斷增加。據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計,我國罹患心衰的人群占總?cè)丝跀?shù)的1.3%,約有1370萬心衰患者。在這些心衰患者中,每年有5%的患者會進展為重癥心衰。對于重癥心衰,藥物治療的效果不佳,5年生存率僅為20%。心臟移植和人工心臟成為治療重癥心衰患者最有力的手段。受供體和技術(shù)限制,全球心臟移植例數(shù)增長緩慢,每年全球心臟移植手術(shù)量約為5000臺,中國心臟移植手術(shù)量約為500-600臺,因為供心有限,大量心臟病人在等待心臟移植中死亡。

人工心臟可克服移植供體不足的問題,根據(jù)部分或全部替代自然心臟的功能和作用,分為全人工心臟和心室輔助裝置,后者成為心衰救治的主戰(zhàn)場,目前我國使用的人工心臟產(chǎn)品,主要指的是左心室輔助裝置(LVAD)。研究顯示,最新左心室輔助裝置3年生存率為80%,接近心臟移植效果,在歐美發(fā)達國家已廣泛使用。國內(nèi)目前僅有2款產(chǎn)品上市,人工心臟市場方興未艾,本文梳理了人工心臟技術(shù)的發(fā)展及目前國內(nèi)外的主流人工心臟產(chǎn)品技術(shù)特點。

什么是人工心臟

人工心臟是一種復(fù)雜的植入式醫(yī)療器械,用于替代心臟泵血功能,維持血液循環(huán)。

按照功能分為心室輔助裝置(Ventricular Assist Device,VAD)、全人工心臟(Total Artificial Heart,TAH)。心室輔助裝置是目前臨床應(yīng)用最廣的人工心臟系統(tǒng),分為左心室輔助裝置(LVAD)、右心室輔助裝置(RVAD)、介入式心室輔助裝置(pVAD)、雙心室輔助裝置(BiVAD),其中以左心室輔助裝置臨床應(yīng)用最廣;全人工心臟則能夠替代心臟的全部功能,但目前臨床應(yīng)用不廣。


心室輔助裝置

按照人工心臟主體的所在位置,人工心臟又分為植入式和體外式兩種,植入式人工心臟針對終末期慢性心衰患者,用于長期的心臟功能替代或支持,而體外式的人工心臟則針對各種原因?qū)е碌膰乐丶毙孕乃セ颊?、高危PCI患者及心源性休克患者的中短期心臟功能支持。

典型的人工心臟系統(tǒng)由血泵、驅(qū)動裝置、監(jiān)控系統(tǒng)、能源四個部分構(gòu)成,其中血泵是整個系統(tǒng)的最關(guān)鍵部件。根據(jù)血泵原理不同,血泵又可分為搏動泵、軸流泵以及離心泵。

人工心臟的技術(shù)發(fā)展


早在20世紀中葉,科學家們就已經(jīng)開始了人工心臟的研發(fā),由于技術(shù)條件的限制,早期的研發(fā)在輔助心臟功能和完全替代心臟功能上基本處在兩個賽道,直到20世紀末才逐漸形成現(xiàn)在的人工心臟市場形勢。

一代搏動泵與二代軸流泵

早期的人工心臟采用一個橡膠囊模仿心臟的收縮、舒張動作,稱為“搏動式人工心臟”。其裝置本身的耐久性較差,在泵血過程中對血液的損傷較大,導致較高比例的血栓形成、中風等嚴重并發(fā)癥,且裝置笨重而不便攜帶,手術(shù)侵犯性較高,經(jīng)皮管道易引起感染。這使得這類人工心臟主要限于用作心臟移植前的過渡手段。80年代后期,由Richard Wampler發(fā)明的Hemopump首次用于臨床,開啟了現(xiàn)代人工心臟的歷史?,F(xiàn)代人工心臟改變了設(shè)計理念,不再模仿心臟的動作,改而直接追求心臟的泵血的功能,由此產(chǎn)生了“軸流泵人工心臟”。軸流式人工心臟采用一個剛性的帶有葉片的葉輪,通過一定的支承機構(gòu)置于完全密閉的泵殼內(nèi),葉輪旋轉(zhuǎn)而將血液從泵的入口輸送到出口,完成泵功能。軸流泵人工心臟的體積大幅縮小,但Heartmate II同樣面臨一系列醫(yī)學問題,其中最重要的即為血液相容性。因體積縮小,需要通過葉輪高速的轉(zhuǎn)動來滿足流量輸出。軸流泵葉輪的轉(zhuǎn)速非常高,血液在經(jīng)過血泵的過程中,血液中的細胞和其他有形成分會受到機械損傷。因此在長期使用后,泵內(nèi)會產(chǎn)生血栓,增加患者腦中風的風險。


軸流泵高速轉(zhuǎn)動破壞血細胞產(chǎn)生的血栓

第三代離心泵

這些原因催生了第三代離心泵的誕生。離心泵葉輪工作效率更高,因此轉(zhuǎn)速可以相應(yīng)降低,減少血液破壞。另一方面,新一代離心血泵通過不同的技術(shù)來避免血液和軸承進行接觸。包括磁液懸浮、磁懸浮、純水懸浮等技術(shù)。血液不直接接觸軸承,可以進一步減少血栓生成。

磁液懸浮采用磁懸浮與流體動力懸浮相結(jié)合,實現(xiàn)對葉輪的支承。就該類人工心臟稱為“磁液混合懸浮式人工心臟”。磁液懸浮是一類經(jīng)過特別設(shè)計的滑動軸承,體現(xiàn)在人工心臟中,就是葉輪轉(zhuǎn)子上設(shè)有一個軸承面,它與相對的泵殼內(nèi)表面(另一個軸承面)之間構(gòu)成一個微小的二次流道,其中可以進入一層薄薄的起潤滑作用的血液,當轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)時,這兩個軸承面作相對滑動,一開始存在物理接觸,但當滑動速度加快到一定程度后,潤滑膜中會出現(xiàn)高壓力區(qū),將兩側(cè)的軸承面撐開,使得它們完全脫離物理接觸。

磁液懸浮式人工心臟在臨床應(yīng)用中出現(xiàn)了較高比例的腦中風,且隨著人工心臟在體內(nèi)工作時間延長,腦中風的發(fā)生率越來越高。就此進行的研究較為普遍地認為,在磁液懸浮的二次流道中,血液一方面流速緩慢,另一方面承擔負載,受到葉輪的擠壓,存在著遠遠超出生理條件的剪應(yīng)力,該剪應(yīng)力可對血液中的有形成分造成機械損傷,從而誘發(fā)血栓形成。

磁懸浮也是一種沒有物理接觸的支承方式,它通過磁場使得兩個隔開一定距離的物體之間產(chǎn)生力的作用(相吸或者相斥)。將磁懸浮技術(shù)用于人工心臟,就是通過磁懸浮軸承將葉輪安置在血泵內(nèi),葉輪處于懸浮狀態(tài),在與泵殼完全脫離接觸的情況下高速旋轉(zhuǎn)。葉輪轉(zhuǎn)子四周與泵殼之間存在間隙,血液可以在這些間隙中流動,這樣一方面血液流場中的應(yīng)力較低,從而對血液的機械損傷較低,磁懸浮技術(shù),結(jié)合正確的流體力學的設(shè)計,避免了軸承和血液的直接接觸,提升人工心臟的血液相容性。和磁液懸浮一樣,磁懸浮人工心臟存在二次流道,在二次流道里,流速較慢,容易沉積血栓,但磁懸浮因為不需要對血液進行擠壓獲得作用力,對血液的破壞相對于磁液懸浮較小。磁懸浮的二次流道也比磁液懸浮要寬一些,血液更容易流動。

美國Thoratec公司(目前已被雅培并購)一直持續(xù)進行著超小型全磁懸浮式人工心臟研究,也終于取得了突破。2017年,該公司開發(fā)的HeartMate 3成為美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準進入市場的首個全磁懸浮式人工心臟。

純水懸浮是通過純水的作用將葉輪推起,使葉輪懸浮不接觸軸承,利用純水包裹驅(qū)動軸,從而避免血液和軸承的直接接觸,從而降低血栓生成,延長使用壽命。純水具有沖刷清洗作用,減少血細胞滯留。另一方面,和磁懸浮及磁液懸浮相比,這種純水懸浮方式不需要二次流道,降低了血液的破壞和沉積,從而進一步降低血栓的生成。因葉輪不需要包含磁力轉(zhuǎn)子和定子,此類產(chǎn)品血泵腔室更大,葉輪效率更高,可以使用更低的轉(zhuǎn)速,減少葉輪對血液的破壞。

由日本引進國內(nèi)的EVAHEART采用純水懸浮的方式,在2019年獲得中國藥監(jiān)局批準上市,也是目前唯一一款獲得長期輔助適應(yīng)癥的人工心臟產(chǎn)品。

國外主流心室輔助裝置VAD

1986 年,由Thoratec公司研發(fā)的使用搏動式隔膜泵的第一代VAD——Heartmate I首次被植入人體,但它的構(gòu)造過于笨拙龐大,無法植入患者胸腔,只能退而求其次放在空間更大的腹腔里,并且第一代產(chǎn)品的損壞率極高,患者術(shù)后 1 年生存率僅為 52%。

1997年Thoratec公司推出了使用軸流泵的第二代VAD系統(tǒng)——Heartmate II,隨后在2000年7月進行了首例移植,在2001年開始臨床試驗。第二代VAD體積小,能夠植入患者胸腔,可靠性顯著提高,便攜性也極大增強,因此Heartmate II一經(jīng)問世,很快涌現(xiàn)了其他研制第二代VAD的公司,其中較為成功的是在2001年JarvikHeart公司提出了應(yīng)用了第二代VAD技術(shù)的Jarvik 2000、2002年Berlin Heart公司推出第二代VAD技術(shù)的INCOR系統(tǒng)以及2014年ReliantHeart公司的第二代VAD HeartAssist 5等。

Heartmate II 是目前全世界使用數(shù)量最多的血液泵,在部分國家地區(qū)仍在繼續(xù)使用。


Heartmate II 軸流泵心室輔助裝置

2014 年,Thoratec 公司研發(fā)出第三代離心泵技術(shù)的 Heartmate III。Heartmate III采用磁懸浮技術(shù),相較第二代VAD體積稍大,因懸浮技術(shù)減少了軸承的使用,延長了血泵使用時間。隨著 2015 年 10 月 Heartmate III 獲得歐盟 CE 認證(后于 2017 年 8 月獲得美國 FDA 認證),各項臨床試驗迅速以大規(guī)模鋪開,并驗證了良好的臨床效果,至今已有上千名患者受益。2019年3月,頂尖醫(yī)學雜志The New England Journal of Medicine報道了歷時5年的MOMENTUM 3臨床隨機對照試驗結(jié)果,植入Heartmate III的患者相較植入Heartmate II的患者,由于更低的更換率,獲得了更好的生存率,證實了第三代VAD系統(tǒng)的有效性和優(yōu)越性。


Heartmate III 磁懸浮離心式心室輔助裝置

2016年6月美敦力以 11 億美元的價格買下人工心臟領(lǐng)域排名第二的 HeartWare 公司,推出旗下第三代VAD產(chǎn)品HVAD。2021年6月,美敦力宣布停止銷售旗下人工心臟HVAD產(chǎn)品,并通知所有醫(yī)生停止植入新的HVAD產(chǎn)品。美敦力HeartWare HVAD召回的導火索之一是其控制器問題,HeartWare在更換了一批控制器后導致泵無法初始啟動、重啟或者在泵停止后重啟延遲。另一方面,也因為其血液破壞過多,導致術(shù)后腦卒中發(fā)生率很高。


Heartware 磁液懸浮離心式心室輔助裝置

國內(nèi)心室輔助裝置VAD

EVAHEART(永仁心)

永仁心醫(yī)療器械公司的植入式左心室輔助系統(tǒng)EVAHEART是目前國內(nèi)唯一獲藥監(jiān)局批準可長期使用的人工心臟產(chǎn)品, 永仁心EVAHEART是采用純水懸浮技術(shù)的第三代離心式左心室輔助系統(tǒng)。其創(chuàng)新的純水系統(tǒng),能讓人工心臟的葉輪系統(tǒng)懸浮在水里,隔絕血液和軸承,從而減少了血液細胞的損害。永仁心具有獨家脈動性特點,模擬真實心臟,產(chǎn)生搏動血流,可以維持患者30mmHg左右的脈壓差,產(chǎn)生脈搏,保護血管和內(nèi)臟,減少胃腸道出血,降低右心衰發(fā)生率。其工作轉(zhuǎn)速為2000rpm左右,是目前全球已上市的產(chǎn)品中轉(zhuǎn)速最低的血泵,極低的轉(zhuǎn)速可以避免葉輪對血液的破壞,血液兼容性較好。


EVAHEART心室輔助裝置

CH-VAD(蘇州同心)

蘇州同心醫(yī)療器械公司旗下產(chǎn)品CH-VAD于2016年進入國家創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批“綠色通道”, 2018年底獲得國家藥監(jiān)局的臨床試驗許可,共完成25例手術(shù),2例患者死亡,原因分別是肺部感染和多器官功能衰竭,經(jīng)委員會判定與裝置無關(guān);余23例患者均達到3個月臨床終點,中長期隨訪均生存。CH-VAD在2021年獲得NMPA批準用于短期輔助。CH-VAD是采用磁懸浮技術(shù)的第三代離心式左心室輔助系統(tǒng),是由阜外醫(yī)院團隊和同心醫(yī)療團隊聯(lián)合開發(fā)的產(chǎn)品。據(jù)同心醫(yī)療信息,和雅培Heartmate 3相比,CH-VAD的磁懸浮剛度更高,血液流動的流場品質(zhì)更高(剪應(yīng)力低、流動沖刷充分),體外測試得到的血液相容性更好。


CH-VAD心室輔助裝置

HeartCon(火箭心)

航天泰心科技有限公司第三代VAD產(chǎn)品HeartCon心室輔助裝置(“火箭心”) 直徑45毫米、質(zhì)量180克、功耗5瓦,達到了國際先進水平。已于2019年3月開展臨床試驗,目前50例臨床試驗均已完成。其產(chǎn)品擁有自主知識產(chǎn)權(quán),所有零部件均在中國制造。HeartCon采用磁液懸浮技術(shù),體積小于CH-VAD,臨床數(shù)據(jù)良好。


Heartcon心室輔助裝置

CorHeart 6(深圳核心)

核心醫(yī)療已完成第一代產(chǎn)品CorHeart 6設(shè)計定型,并開始注冊申報,目前正開展臨床實驗,該產(chǎn)品創(chuàng)新地采用單軸磁懸浮技術(shù),有效減少體積,是目前設(shè)計體積最小的人工心臟產(chǎn)品。其二次流道也比CH-VAD及HeartCon更短。CorHeart 6的臨床試驗于2021年12月啟動,目前已經(jīng)在武漢協(xié)和醫(yī)院及深圳阜外醫(yī)院各完成一例。


Corheart 6 心室輔助裝置

久安心

長治市久安人工心臟科技開發(fā)有限公司第三代VAD產(chǎn)品“久安心” 于2018年3月通過倫理審核開始臨床試驗,并于2018年5月完成3例臨床植入,后續(xù)沒有更多公開信息。


體外心室輔助設(shè)備

體外心室輔助設(shè)備由于血泵主體位于體外,因此常用于中短期心臟功能支持,常見于復(fù)雜PCI和復(fù)雜搭橋手術(shù)的圍術(shù)期支持,以及心源性休克的心臟功能支持治療。

1、Impella心臟軸流泵是目前最小的心室輔助支持系統(tǒng),其工作原理是使用微型軸流泵模擬正常生理過程將血泵至升主動脈以直接降低左室負荷并主動地向全身供血,可直接降低左心室壓力和容量,增加主動脈前向血流,升高主動脈壓、平均動脈壓、心輸出功率,增加冠狀動脈血流灌注,改善氧平衡,降低心源性休克患者住院病死率。

2、TandemHeart 是一種由體外離心泵供能的經(jīng)皮左房-髂動脈旁路,可向動脈內(nèi)提供3.5-4.0 L /min 的血流。TandemHeart增加了平均動脈壓和全身血流量并顯著提高心輸出功率,降低了左心室壓力、心臟做功及氧耗量。因此也主要應(yīng)用于復(fù)雜PCI或心源性休克患者的治療。

3、CentriMag采用磁懸浮血泵,在患者支持期間,控制臺用于控制泵速、產(chǎn)生血流,并監(jiān)控系統(tǒng)的運行。2019年12月6日,CentriMag循環(huán)支持系統(tǒng)獲得FDA批準用于提供最長30天的臨時性血液循環(huán)支持措施,以治療暫時無法脫離體外循環(huán)的心臟術(shù)后或無法確認是否需要長期心臟替代治療的患者。

4、Berlin Heart公司的EXCOR是采用第一代VAD的搏動式血泵,這種裝置原理簡單,應(yīng)用可靠,泵頭透明,有利于觀察血栓形成,EXCOR泵頭外置便于更換,泵頭容積從10~60 ml共有6種,適用于從嬰兒到青少年患者。Berlin EXCOR是目前兒科應(yīng)用最多、也是唯一獲得美國FDA批準的兒童用心室輔助裝置。

5、心擎醫(yī)療以研發(fā)世界前沿的體外中短期心室輔助裝置(體外人工心臟)為主要目標。其主要在研產(chǎn)品為體外磁懸浮人工心臟,用于中短期的心臟功能支持。是目前體外人工心臟領(lǐng)域唯一一家中國企業(yè)。


Moyoassist 體外式心室輔助裝置

人工心臟未來的研究方向

無線充電

無論是第幾代人工心臟,都必須靠外源性的電源供給能量,由一根泵纜穿過體內(nèi)“隧道”對其進行供電,這給患者帶來一定不便。目前,國內(nèi)外正在研發(fā)設(shè)計為人工心臟無線充電的方式。Calon Cardio-Technology公司和Leviticus Cardio正在聯(lián)合研發(fā)無線充電產(chǎn)品。該產(chǎn)品使用Calon Cardio的泵體技術(shù)---CALON MiniVAD,和Leviticus Cardio公司的頂級無線充電技術(shù)--FiVAD。今天兩家公司同時宣布CALON MiniVAD與FiVAD聯(lián)合完成60天的體內(nèi)臨床前研究,成功驗證了這兩項創(chuàng)新技術(shù)的整合可行性 ,植入后顯示CALON MiniVAD與FiVAD可以持續(xù)超過10小時無需充電,一整天無需任何外部設(shè)備。未來將通過大規(guī)模臨床試驗來驗證兩項創(chuàng)新技術(shù)安全性和有效性。



FiVAD無線充電式心室輔助裝置

脈動性血流

生理脈動性血流對于人體循環(huán)系統(tǒng)起著不可或缺的作用,若脈動性消失,可造成嚴重的心血管疾病風險。心力衰竭患者往往伴隨血管內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應(yīng)、RAAS系統(tǒng)激活、血栓形成等等風險。脈動血流可以輔助室間隔擺動,降低右心衰的發(fā)作率,并降低瓣膜生成和關(guān)閉不全的發(fā)生率,同時增加血管彈性,提高組織灌注,減少患者消化器官出血,使得LVAD術(shù)后的患者獲益更大。連續(xù)流心臟泵在保留流量的同時,但忽略了脈動性的重要性,因此對于LVAD術(shù)后的終末期心衰患者,如何將脈動特性融入到左室輔助裝置中,是一個值得探索的新課題。隨著左室輔助裝置產(chǎn)品不斷的迭代,目前產(chǎn)品例如HeartmateⅢ、EVAHEART,已經(jīng)在應(yīng)用獨特的設(shè)計來產(chǎn)生脈動性。在研的產(chǎn)品中,也更多以脈動血流為主要設(shè)計方向。

Heartmate III 通過程序設(shè)定,周期性改變轉(zhuǎn)速,從而使流量產(chǎn)生變化,產(chǎn)生搏動血流。雖然這種變化不是根據(jù)心臟生理周期進行,但同樣可以產(chǎn)生一定脈壓差,維持血管彈性,減少消化器官出血。

EVAHEART依靠獨特開放式葉輪設(shè)計,已實現(xiàn)了仿生理脈動血流的部分功能,收縮期增加射血,舒張期減少射血,可維持20-30mmHg脈壓差,產(chǎn)生搏動血流。相比Heartmate III,EVAHEART的搏動性和正常心臟生理周期接近,更為生理。

SynCardia、ABIOCOR等全人工心臟有兩個塑料腔室,來模仿心臟。每個塑料腔室被一層膜分為兩部分,一部分是具有空氣的心室而另一部分是具有血液的心房。具有 SynCardia 心臟的患者攜帶 6 千克的空氣壓縮機,壓縮機連接著穿過腹部的管道,將空氣輸送到兩個心室,通過推動它們的膜以推動另一側(cè)心房的血液泵出。壓縮機每分鐘120次工作,產(chǎn)生心跳和搏動血流,維持穩(wěn)定的脈壓差。

SynCardia全人工心臟

法國CorWave公司開發(fā)出一種創(chuàng)新技術(shù)來制造LVAD。與以往采用旋轉(zhuǎn)的葉輪來推動血液不同,CorWave公司的技術(shù)用上下振動的高分子膜推動血液流動。這種技術(shù)的優(yōu)勢在于:一,它對血液中血細胞的傷害較?。欢?,它能夠產(chǎn)生與正常生理情況類似的脈動型血流,產(chǎn)生較高脈壓差。


Corwave搏動式心室輔助裝置

介入型血泵pVAD

Impella是目前唯一一款上市的介入型血泵。2021年營收超10億美元。介入性血泵主要用于高危PCI手術(shù)的保護。介入性血泵體積小巧,則易于植入,手術(shù)創(chuàng)傷小。減少患者術(shù)后住院時間及術(shù)后感染風險。但其轉(zhuǎn)速極高,只能短期輔助,不能長期使用。目前國內(nèi)已有多家機構(gòu)在開發(fā)類似產(chǎn)品。蘇州心領(lǐng)邁德的pVAD產(chǎn)品即將進入型式檢驗。浙江迪遠醫(yī)療器械有限公司的pVAD產(chǎn)品正在進行動物實驗。


Impella 介入式心室輔助裝置

全人工心臟(TAH)

早在1969年,美國醫(yī)生Cooley就首次為一名47歲男性成功植入一顆全人工心臟,以作為移植前過渡治療。1982年12月,Jarvik 7 TAH被植入一位患者體內(nèi),患者成功生存了112天。1985到1991年,大約有170例患者使用Jarvik 7 TAH作為移植前的過渡治療,然而在此期間,Jarvik 7 TAH逐漸出現(xiàn)敗血癥及多器官功能衰竭等并發(fā)癥。1991年,美國FDA停止了Jarvik 7 TAH的臨床應(yīng)用。隨后,CaridoWest公司將Jarvik-7 TAH改進設(shè)計并命名為CardioWest TAH。2004年,美國FDA批準CardioWest全人工心臟作為移植前的輔助治療措施,使CardioWest成為唯一一個經(jīng)美國FDA以及歐洲CE認證可進行臨床應(yīng)用的全人工心臟。

2013年12月,法國Carmat公司TAH被首次植入人體, Carmat人造心臟由生物材料研發(fā)而成,不需要移植者服用免疫抑制藥物。Carmat TAH內(nèi)部有一個復(fù)雜的傳感器和微處理器系統(tǒng),它可以監(jiān)測病人身體內(nèi)部的變化,并根據(jù)病人身體機能需要,改變血液流動,能夠根據(jù)病人的活動來加速或者減緩血液流動,是機理上與人類心臟最相近的人工心臟。當前則正在臨床試驗當中。

參考文獻

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