創(chuàng)新藥三季度報告：全球首創(chuàng)新藥取得突破 腫瘤藥扎堆“陪跑”的多

　　近年來，我國醫(yī)藥領(lǐng)域改革持續(xù)推進(jìn)，釋放鼓勵創(chuàng)新信號，創(chuàng)新藥市場環(huán)境不斷改善，新藥研發(fā)進(jìn)入了新的發(fā)展階段。

　　截至9月底，人民金融·創(chuàng)新藥指數(shù)追蹤的創(chuàng)新藥升至602個，較7月1日基準(zhǔn)日增加了80個成分樣本，指數(shù)二季度累計上漲14.78%，反映出我國創(chuàng)新藥研發(fā)持續(xù)穩(wěn)步推進(jìn)。

　　但從創(chuàng)新布局來看，我國有超過一半在研創(chuàng)新藥的適應(yīng)癥集中在抗腫瘤，絕大部分的創(chuàng)新都是針對國際熱門靶點進(jìn)行的快速跟隨，且基于同一靶點的研發(fā)同質(zhì)化程度高，另外，針對新靶點設(shè)計的完全創(chuàng)新的新藥數(shù)量也較少，這是我國創(chuàng)新藥研發(fā)暴露出的短板。

　　過半創(chuàng)新藥聚焦抗腫瘤領(lǐng)域

　　人民金融·創(chuàng)新藥指數(shù)的602個成分樣本，來自于89家上市藥企(包括在國內(nèi)、香港和美國上市的公司)和210家非上市藥企(含科研院所和大學(xué))的創(chuàng)新藥。其中，89家上市藥企貢獻(xiàn)了325個，210家非上市藥企貢獻(xiàn)了277個。

　　在成分樣本中，1類化藥有402個，占比66.78%，說明小分子藥物是創(chuàng)新藥企研發(fā)的重點。近年來，以新藥為主業(yè)的生物初創(chuàng)企業(yè)崛起，大分子生物藥IND批量涌現(xiàn)，目前有196個生物創(chuàng)新藥入選創(chuàng)新藥指數(shù)成分樣本，占比32.56%。Frost& Sullivan 預(yù)計國內(nèi)生物藥將成為醫(yī)藥行業(yè)最具前景的投資機(jī)會，2016-2021年生物藥將保持16.4%的年復(fù)合增長率。

　　與化學(xué)藥和生物藥對比，中藥新藥研發(fā)略顯不足，入選成分樣本的中藥僅有4個，幾乎可以忽略。背后的原因是，近年來特別是2015年后，由于中藥創(chuàng)新難等原因，中藥新藥申報和獲批臨床的數(shù)量降至冰點。

　　無論是化藥還是生物藥，抗腫瘤都是我國新藥研發(fā)的首選領(lǐng)域。在創(chuàng)新藥指數(shù)的創(chuàng)新藥樣本中，有324個屬于抗腫瘤藥物，占比近54%。據(jù)估計，由于老齡人口的增長，至少在2050年前，我國腫瘤患者數(shù)都將維持增長。而由于絕大部分惡性腫瘤危及生命并且癌癥晚期患者生活質(zhì)量差等因素，抗腫瘤藥物的市場接受度和迭代速度明顯高于慢性病藥物，因此越來越多的公司將目光集中在抗腫瘤領(lǐng)域。

　　腫瘤藥扎堆研發(fā)存風(fēng)險

　　抗腫瘤領(lǐng)域創(chuàng)新藥的臨床開發(fā)面臨日益激烈的競爭。從靶點來看，醫(yī)藥企業(yè)在同一靶點上的研發(fā)競爭越來越激烈，基于同一靶點的創(chuàng)新藥研發(fā)同質(zhì)化程度也越來越高。

　　競爭最激烈的當(dāng)屬PD-1/L1賽道。上半年P(guān)D-1繼續(xù)大放異彩，據(jù)估計四大國產(chǎn)PD-1單抗銷售總額可能達(dá)到了近40億元，與此同時，康方生物/中國生物制藥、譽衡藥業(yè)、嘉和生物等第二梯隊的PD-1也迎來了上市熱潮。而在第一、第二梯隊之外，據(jù)統(tǒng)計，在全國范圍之內(nèi)，宣稱有PD-1/L1產(chǎn)品的企業(yè)超過100家。

　　除了PD-1/PD-L1外，EGFR抑制劑、CDK4/6抑制劑、HER2抑制劑、VEGFR抑制劑等品種也是藥企扎堆研發(fā)的抗腫瘤藥物，這些靶點已有藥物上市。一些新靶點也開始出現(xiàn)一定程度的扎堆現(xiàn)象，如CD47、OX40等，可以預(yù)見，隨著時間推移，此類靶點未來還會涌現(xiàn)出更多的申報藥物。

　　上個月，天境生物與艾伯維就公司在研CD47單抗TJC4的開發(fā)和商業(yè)化達(dá)成全球戰(zhàn)略合作，總額19.4億美元的首付款和里程碑式付款，再加上不少于10億美元的潛在合作，這筆交易潛在價值可達(dá)30億美元，刷新中國創(chuàng)新藥企產(chǎn)品權(quán)益轉(zhuǎn)讓紀(jì)錄。除了天境生物外，還有恒瑞醫(yī)藥、宜明昂科、長春高新、康方生物、信達(dá)生物等多家企業(yè)布局了CD47靶點。而在全球范圍內(nèi)，據(jù)統(tǒng)計，已有20多款針對CD47或其配體的藥物進(jìn)入了臨床階段。

　　OX40是腫瘤免疫治療新靶點，目前全球已經(jīng)有十余款OX40抗體邁入了臨床階段。在我國，已有恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物、麗珠集團(tuán)、科望生物、祐和醫(yī)藥等企業(yè)率先布局了OX40賽道，從進(jìn)度來看，僅信達(dá)生物的OX40單抗進(jìn)入了1期臨床，其余尚處于臨床準(zhǔn)備階段。

　　擁擠的賽道意味著艱難的競爭，如果不能進(jìn)入最先研發(fā)成功的前三名搶占市場，除非企業(yè)的營銷能力非常強，否則扎堆重復(fù)做同一種“創(chuàng)新藥”的企業(yè)最后很可能會落得個“陪跑”的下場。因此，在腫瘤藥研發(fā)同質(zhì)化競爭越來越激烈的大環(huán)境下，如何進(jìn)行“差異化”競爭是研發(fā)企業(yè)要面對的問題。

　　此外，除了競爭的風(fēng)險，藥物的研發(fā)和審批進(jìn)度也有低于預(yù)期的風(fēng)險。近年來，新藥迭代速度變快、研發(fā)進(jìn)程縮短，即使研發(fā)成功獲批上市了，也有很快被市場淘汰的風(fēng)險。因此，國內(nèi)做抗腫瘤藥物研發(fā)的企業(yè)應(yīng)對此保持警醒。

　　七成企業(yè)僅有一個創(chuàng)新藥

　　我國創(chuàng)新藥研發(fā)呈現(xiàn)出馬太效應(yīng)，頭部企業(yè)往往擁有多個或一批創(chuàng)新藥品種。

　　以數(shù)量計，創(chuàng)新藥第一梯隊有5家企業(yè)，分別是恒瑞醫(yī)藥、中國生物制藥、東陽光、石藥集團(tuán)和復(fù)星醫(yī)藥，這5家企業(yè)均有10個以上創(chuàng)新藥；第二梯隊包括信達(dá)生物、科倫藥業(yè)、君實生物、貝達(dá)藥業(yè)等18家企業(yè)(含科研院所和大學(xué))，均有5個以上創(chuàng)新藥。第一和第二梯隊企業(yè)分別擁有100和107個創(chuàng)新藥，合計占到創(chuàng)新藥總數(shù)的34%。

　　恒瑞醫(yī)藥有31個創(chuàng)新藥被納入指數(shù)，也是唯一一家創(chuàng)新藥得分超過1000的公司，無論是創(chuàng)新藥數(shù)量還是得分均遙遙領(lǐng)先。恒瑞醫(yī)藥作為國內(nèi)快速跟隨的代表，緊隨國際前沿?zé)衢T靶點，且進(jìn)度保持居于前列，其EZH2、CD47、c-Met等靶點藥物國內(nèi)最早進(jìn)入臨床，有望成為“中國新”；在近年興起的雙抗領(lǐng)域，恒瑞醫(yī)藥的PD-L1/TGFβ雙抗SHR-1701注射液也走在最前的位置。

　　第一梯隊的其余藥企中，中國生物制藥、東陽光、復(fù)星醫(yī)藥布局以化藥為主，生物藥布局較少，中國生物制藥和復(fù)星醫(yī)藥過半創(chuàng)新藥均屬于抗腫瘤領(lǐng)域，也布局抗感染和消化系統(tǒng)藥物；東陽光的創(chuàng)新藥布局較分散，以抗感染藥物和呼吸系統(tǒng)藥物為主。與恒瑞醫(yī)藥類似，石藥集團(tuán)化藥、生物藥布局趨于全面，且生物藥賽道布局超前，既有全新靶點的單抗藥物，又有熱門的雙抗和抗體偶聯(lián)藥物。

　　與第一梯隊偏向于全面的布局不同，第二梯隊的創(chuàng)新藥公司規(guī)模更小，布局多專注于特定領(lǐng)域。

　　比如，科濟(jì)生物聚焦于CAR-T細(xì)胞等腫瘤免疫治療藥物，在其5個創(chuàng)新藥中有4個是CAR-T細(xì)胞藥物；君實生物專注于創(chuàng)新單克隆抗體藥物研發(fā)，共有7個單抗類藥物入選“人民金融·創(chuàng)新藥指數(shù)”成分樣本；貝達(dá)藥業(yè)聚焦腫瘤領(lǐng)域，其入選“人民金融·創(chuàng)新藥指數(shù)”成分樣本的7個品種，均為小分子抗腫瘤藥物；廣生堂專注于肝病治療藥物的研發(fā)，在其入選“人民金融·創(chuàng)新藥指數(shù)”成分樣本的5個創(chuàng)新藥中，有3個是治愈乙肝“登峰計劃”藥物，另1個是治療非酒精性脂肪性肝炎藥物。

　　總體上，第二梯隊的企業(yè)情況各不相同，但趨勢是越來越多的企業(yè)加入到抗腫瘤藥、抗體藥的布局當(dāng)中來。如貝達(dá)藥業(yè)在扎根小分子靶向藥物的同時，正在拓展大分子藥物研發(fā)，今年6月份公司投資引進(jìn)了PD-1和CTLA-4兩個單抗項目。

　　另一方面，創(chuàng)新能力較弱的企業(yè)占據(jù)了絕大多數(shù)，在創(chuàng)新藥樣本的299家企業(yè)中，有69%的企業(yè)僅有1個創(chuàng)新藥，這當(dāng)中大部分是實力較弱的創(chuàng)新藥企業(yè)，但也不乏老牌上市藥企，如片仔癀、華蘭生物、華北制藥、貴州百靈、白云山等。

　　值得關(guān)切的是，未來，醫(yī)藥制造企業(yè)的競爭是創(chuàng)新藥的競爭，并且，好的獨家品種才有可能在競爭中勝出，仍在堅守仿制藥的上市公司前景堪憂。在當(dāng)前我國創(chuàng)新藥研發(fā)同質(zhì)化嚴(yán)重的背景下，創(chuàng)新藥數(shù)量較少的公司，既面臨著研發(fā)是否成功的風(fēng)險，也面臨著上市后市場競爭激烈的風(fēng)險。

　　多家公司布局全球首創(chuàng)藥物

　　當(dāng)前我國自主新藥已經(jīng)開始進(jìn)入加速成長期，但絕大部分的創(chuàng)新都是針對國際熱門靶點進(jìn)行的快速跟隨。這種模式的特點是研發(fā)的靶點已經(jīng)經(jīng)過國外臨床一定的驗證，有的甚至已有成功上市的藥物，因此研發(fā)成功率較高，風(fēng)險較低。缺點是此類研發(fā)容易扎堆，而一旦低成本、低價格的后來者上市后，如果跟隨者沒有顯著的療效優(yōu)勢，市場地位會岌岌可危。

　　但在全球首創(chuàng)藥物方面，中國藥企依然沒有太多建樹，創(chuàng)新成色還有待提升。在“人民金融·創(chuàng)新藥指數(shù)”追蹤的602個創(chuàng)新藥中，絕大部分屬于快速跟隨的藥物，針對新靶點設(shè)計的完全創(chuàng)新的新藥數(shù)量較少。

　　億帆醫(yī)藥是走在前列的公司，其控股子公司Evive Biotech的F-652屬于全球首創(chuàng)藥，正在開展臨床的適應(yīng)癥有5個，目前已完成移植物抗宿主病的 IIa 臨床試驗和急性酒精肝炎的 IIa 臨床試驗。最近，Evive Biotech的CEO表示，該公司計劃明年在香港、紐約或上海進(jìn)行IPO，目前正按計劃向美國監(jiān)管部門提交生物藥品新藥注冊申請，有望成為首家獲批在美國市場銷售生物創(chuàng)新藥的中國企業(yè)。

　　復(fù)星醫(yī)藥的ORIN1001片正在開展針對晚期實體瘤的1期臨床試驗。ORIN1001片為具有新酶型靶點、新作用機(jī)制和新化學(xué)結(jié)構(gòu)類型的首創(chuàng)(First-in-Class)小分子藥物。去年，ORIN1001片獲美國FDA授予治療復(fù)發(fā)性、難治性、轉(zhuǎn)移性乳腺癌(包括三陰乳腺癌)的快速通道資格。

　　眾生藥業(yè)的ZSP1601片是國內(nèi)首個獲批臨床的用于NASH治療的小分子化學(xué)創(chuàng)新藥物，作用機(jī)制新穎，被業(yè)內(nèi)看做是具備成為First-In-Class的藥物品種。ZSP1601片目前處于Ib/IIa期臨床試驗，該品種在臨床前研究中表現(xiàn)出了顯著的抗炎及抗肝纖維化作用，尤其在抗肝纖維化方面的強效作用表現(xiàn)出色。

　　福瑞他恩是開拓藥業(yè)自主研發(fā)的潛在first-in-class創(chuàng)新藥物，該藥是全球首創(chuàng)外用雄激素受體拮抗劑，正在中國和美國同時開展用于治療雄激素性脫發(fā)的I和II期臨床試驗。8月份，開拓藥業(yè)稱，福瑞他恩美國Ib期臨床試驗已經(jīng)結(jié)束，所有受試者成功出組，正在進(jìn)行數(shù)據(jù)分析、清理和總結(jié)，初步驗證了多次外用給藥具有良好的安全性和耐受性。

　　CAR-T治療目前主要由中美兩國引領(lǐng)發(fā)展，我國有少數(shù)企業(yè)在布局CAR-T品種上贏得了先機(jī)。如傳奇生物的LCAR-B38M細(xì)胞制劑是全球首款作用于BCMA靶點的CAR-T產(chǎn)品，目前正在中美兩地開展2期臨床試驗。據(jù)傳奇生物招股書顯示，該藥將于今年年底前在美國提交上市申請，并于2021年在中國提交上市申請。

　　10月5日，佐力藥業(yè)的參股公司科濟(jì)生物宣布，其CT041被美國FDA授予“孤兒藥”稱號，用于治療胃腺癌和食管胃結(jié)合部腺癌。CT041為科濟(jì)生物全球首創(chuàng)的CLDN18.2 CAR-T細(xì)胞藥物，用于治療CLDN18.2陽性實體腫瘤患者。CLDN18.2是一種胃特異性膜蛋白，被認(rèn)為是胃癌和其他癌癥類型的潛在治療靶點。今年5月，CT041在美國獲批臨床；今年8月，該產(chǎn)品首次在中國獲批臨床。（作者：陳永輝）

　　轉(zhuǎn)自：證券時報

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