2013年至2017年間我國抗腫瘤藥物的市場規(guī)模穩(wěn)步增長，市場規(guī)模由834億元增長到1394億元，占中國醫(yī)藥市場百分比由8.4%提升至9.7%。根據(jù)弗若斯特沙利文咨詢公司（Frost&Sullivan）的預(yù)測，2022年至2030年我國抗腫瘤藥物市場年均復(fù)合增長率約為12.1%，2022年、2030年抗腫瘤用藥市場銷售額分別可達2621億元和6541億元。
近期，我國自主研發(fā)的一款抗癌藥在朋友圈、微博刷屏了。
長久以來，在我國上市的抗癌原研藥主要依賴進口。如今，這種“只進不出”的局面被打破了。
近日，百濟神州公司宣布，BTK抑制劑澤布替尼（zanubrutinib）通過美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市，用于治療既往接受過至少一項療法的套細胞淋巴瘤成年患者。至此，“該藥成為第一款完全由中國本土企業(yè)自主研發(fā)、FDA獲準上市的抗癌新藥，實現(xiàn)了中國原研新藥出海‘零的突破’。”百濟神州中國區(qū)總經(jīng)理兼公司總裁吳曉濱博士說。
受治患者腫瘤消失或縮小
淋巴瘤是一組起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤的統(tǒng)稱，是全球范圍內(nèi)發(fā)病率增速最快的惡性腫瘤之一，在目前已知的淋巴瘤70多個亞型中，套細胞淋巴瘤發(fā)病率約占常見的非霍奇淋巴瘤的2%—10%, 男性高發(fā)于女性, 中位發(fā)病年齡約60歲。該病侵襲性較強，中位生存期僅為3—4年，通常診斷時，套細胞淋巴瘤已擴散到淋巴結(jié)、骨髓和其他器官。
“套細胞淋巴瘤通常對初始治療反應(yīng)良好，但最終會恢復(fù)或停止反應(yīng)，癌細胞繼續(xù)生長。這是一種危及生命的疾病。”FDA藥物評估和研究中心腫瘤病學(xué)辦公室代理主任理查德·帕茲德表示。
澤布替尼是由百濟神州公司的科研團隊完全自主研發(fā)的布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）小分子抑制劑。BTK是B細胞受體信號通路的關(guān)鍵組成部分，在許多白血病和淋巴瘤患者體內(nèi)的癌細胞中，該信號通路經(jīng)常處于異常激活的狀態(tài)，因此抑制BTK活性、切斷這一信號通路成了許多抗癌新藥研發(fā)的重點。
據(jù)百濟神州高級副總裁，百濟神州全球研究/臨床運營/生物統(tǒng)計暨亞太臨床開發(fā)負責人汪來博士介紹，相比于第一代BTK抑制劑，澤布替尼的試驗數(shù)據(jù)顯示出其有良好的靶點選擇性和完全持久的BTK抑制作用。
“澤布替尼獲批得益于兩項臨床試驗的有效性數(shù)據(jù)。”汪來表示，其中一項為北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科主任、大內(nèi)科主任朱軍主持的，治療復(fù)發(fā)/難治性套細胞淋巴瘤患者多中心2期臨床試驗，結(jié)果顯示，在針對套細胞淋巴瘤的臨床試驗中，84%以上接受澤布替尼治療的患者達到了總體緩解，即84%的病人腫瘤消失或縮小，平均緩解時間（從初始治療到疾病進展或復(fù)發(fā)之間的時間）為19.5個月。另外一項是在澳大利亞進行的1期臨床試驗，證明該藥不僅對中國患者人群有效，在其他患者人群中也同樣有效。
FDA官網(wǎng)顯示，澤布替尼常見的副作用是抵抗感染的白細胞、血小板、血紅蛋白減少、呼吸道感染、皮疹、瘀傷、腹瀉和咳嗽。因此，在治療期間，服用該藥應(yīng)監(jiān)測患者的出血、感染的體征，以及血細胞減少和心律不齊的癥狀。FDA建議患者在服用澤布替尼期間使用防曬霜，因為存在發(fā)生包括皮膚癌在內(nèi)的其他惡性腫瘤的風險；建議育齡女性在服藥期間避孕，孕婦或哺乳期的婦女不應(yīng)服用該藥，因為可能會對發(fā)育中的胎兒或新生嬰兒造成傷害。
新藥是這樣“煉成”的
汪來介紹，澤布替尼誕生于北京昌平的百濟神州研發(fā)中心，2012年7月，研究團隊正式對BTK開發(fā)項目立項，經(jīng)過一系列篩選與測試，最終在500多個化合物中，選定了最終候選分子，為其編號BGB-3111，意為百濟神州成立后做出的第3111個化合物。
汪來表示，第一代BTK抑制劑伊布替尼有多個靶點，即對于多種酶均有抑制效果。“但我們發(fā)現(xiàn)在動物試驗中，療效取決于BTK，與其他的激酶抑制劑沒有任何關(guān)系。”
“最初立項時，我們的目標很明確，一定要做一個選擇性高、對靶點抑制非常專一的化合物。我們通過優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)，希望將BTK靶點的特異性結(jié)合率達到最大化，并最大程度減少脫靶現(xiàn)象，以降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。同時，通過工藝上的一系列改進，力求實現(xiàn)藥物在體內(nèi)更好吸收。”百濟神州高級副總裁、百濟神州化學(xué)研發(fā)負責人、澤布替尼主要發(fā)明人之一王志偉博士表示。
2014年，澤布替尼在澳大利亞正式進入臨床階段，同年8月，完成了全球第一例患者給藥。2019年1月，澤布替尼獲FDA授予的“突破性療法認定”，成為首個獲得該認定的中國本土研發(fā)抗癌新藥。8月，F(xiàn)DA正式受理了澤布替尼的新藥上市申請，并授予其優(yōu)先審評資格。
吳曉濱表示，針對這種新藥的美國商業(yè)團隊目前已經(jīng)建立、培訓(xùn)完畢，美國患者很有可能在年內(nèi)就能用上這款藥物。
據(jù)FDA官網(wǎng)，“突破性療法認定”旨在加速開發(fā)及審查治療嚴重或威脅生命疾病的新藥，相關(guān)企業(yè)一方面可以享受快速通道待遇，另一方面FDA也會加強對其指導(dǎo)。此外，澤布替尼還獲得了“孤兒藥”稱號，F(xiàn)DA設(shè)立這一稱號是為鼓勵罕見病藥物的開發(fā)。
科技日報記者了解到，為了加快新藥的審批和上市，F(xiàn)DA建立了四大加速機制，除了突破性療法外，還包括快速通道、優(yōu)先審評和加速審批?？焖偻ǖ朗菫榱舜龠M治療重大疾病的新藥研發(fā)，如通過加強FDA評審人員與新藥開發(fā)者的溝通，F(xiàn)DA評審人員在新藥申報正式提交之前即可評審部分資料，以提高審批速度。優(yōu)先審評可以將新藥審批時間由標準周期的10個月縮減到6個月。加速審批則使用臨床試驗中間指標替代臨床終點指標，縮短審批所需的臨床試驗時間。
本月將進行國內(nèi)生產(chǎn)審核
澤布替尼不僅在美國申請上市，也在中國提交了申請。在百濟神州近期舉辦的兩場發(fā)布會中，不論是藥物研發(fā)者還是企業(yè)管理者，都極力為我國的藥政改革點贊。
“2016年之前，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心評審一個藥物所需的時間平均900多天。到2018年，平均時間為300多天，縮短了將近3倍。”哈爾濱血液病腫瘤研究所所長，中國臨床腫瘤學(xué)會監(jiān)事長馬軍教授說。
效率的提升歸結(jié)于我國大刀闊斧的藥政改革。近年來，我國醫(yī)藥行業(yè)加快轉(zhuǎn)型升級，尤其在藥改、醫(yī)改的利好政策驅(qū)動下，制藥業(yè)興起了創(chuàng)新浪潮。“我國2015年以來持續(xù)深入的藥品審評審批制度改革及醫(yī)保支付制度改革,為本土新藥出海取得歷史性突破營造了有利的宏觀環(huán)境。”吳曉濱表示，我國加入國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會 （ICH）實現(xiàn)數(shù)據(jù)互認的意義也十分重大。2017年, 我國藥監(jiān)部門加入ICH，成為全球第8個監(jiān)管機構(gòu)成員，正逐步參與并引導(dǎo)藥品注冊國際規(guī)則的制定，推動安全有效的創(chuàng)新藥品早日滿足國內(nèi)外患者臨床用藥需求。
“沒有我國藥政改革，就沒有澤布替尼的今天。”吳曉濱說。
據(jù)悉，百濟神州已于2018年8月和10月，向國家藥品監(jiān)督管理局遞交了澤布替尼針對治療復(fù)發(fā)或難治性套細胞淋巴瘤與復(fù)發(fā)難治性慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤的新藥上市申請，并均被納入優(yōu)先審評通道，有望早日惠及我國本土患者。
百濟神州高級副總裁、百濟神州全球藥政事務(wù)負責人閆小軍透露，澤布替尼在本月將進行國內(nèi)評審部門的生產(chǎn)審核，“不出意外的話，年內(nèi)將通過國內(nèi)審批。在國內(nèi)獲批后，澤布替尼將在百濟神州位于蘇州桑田島工業(yè)園區(qū)的小分子藥物生產(chǎn)基地進行商業(yè)化生產(chǎn)”。
轉(zhuǎn)自：科技日報
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