臨床試驗(yàn)門(mén)檻高產(chǎn)品利潤(rùn)空間小，兒童藥研發(fā)困局待破

　　2月10日，家住北京回龍觀地區(qū)的楊先生帶12歲的女兒到積水潭醫(yī)院看病，醫(yī)生開(kāi)的藥中有2盒規(guī)格為250mg×4的阿奇霉素，用量是375mg/日，也就是說(shuō)需要掰開(kāi)服用。藥房藥師叮囑：“這個(gè)藥中間沒(méi)有刻痕，你掰的時(shí)候要小心一些，以免服用劑量不準(zhǔn)?！?/p>

　　這件看似不大的事情，卻反映出我國(guó)兒童用藥的尷尬。兒童專(zhuān)用藥物少是困擾家長(zhǎng)和兒科醫(yī)生的一大難題，而兒童藥物研發(fā)困局則一直是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的一塊心病。

　　尷尬：品種不敷使用

　　長(zhǎng)期以來(lái)，困擾家長(zhǎng)和兒科醫(yī)生的用藥問(wèn)題主要有兩個(gè)：一是兒童專(zhuān)用藥品種、數(shù)量少；二是劑型、規(guī)格少。為什么會(huì)出現(xiàn)這種情況？企業(yè)為什么不愿意研發(fā)生產(chǎn)兒童藥物？有關(guān)專(zhuān)家指出，兒童生理的特殊性、臨床試驗(yàn)的復(fù)雜性，以及市場(chǎng)回報(bào)小等原因阻礙了兒童藥物研發(fā)生產(chǎn)。

　　“給小孩子服藥，要把成人藥掰成幾分之一片，甚至恨不得用天平稱量，為什么不改變呢？問(wèn)題是從250mg改成50mg的規(guī)格，得做多少驗(yàn)證啊！”中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)兒科醫(yī)師分會(huì)會(huì)長(zhǎng)朱宗涵說(shuō)，兒童不是縮小的成人，兒童藥物的臨床研究十分困難，不但有倫理的局限（被認(rèn)為拿兒童做試驗(yàn)），而且成本高，耗時(shí)長(zhǎng)。相對(duì)于成人而言，兒童藥需要特殊的配方和制劑，風(fēng)險(xiǎn)高，責(zé)任大。因此，目前兒童藥研究資料多來(lái)自成人或青少年，50%～90%的兒童藥沒(méi)有進(jìn)行兒童臨床研究和評(píng)估。

　　另一個(gè)尷尬的狀況是：我國(guó)兒科藥物臨床試驗(yàn)基地較少，且專(zhuān)業(yè)分布不均。北京兒童醫(yī)院副院長(zhǎng)申昆玲表示，截至2013年4月，國(guó)家藥監(jiān)部門(mén)共發(fā)布了36份公告，416家被公告的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中含兒科專(zhuān)業(yè)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)共48家（兒童專(zhuān)科醫(yī)院及婦幼醫(yī)院共計(jì)9家），兒科專(zhuān)業(yè)共127個(gè)?！按蟛糠轴t(yī)療機(jī)構(gòu)專(zhuān)業(yè)數(shù)量較少，不能滿足多中心兒童臨床試驗(yàn)的基本要求?！鄙昀チ岜硎?，目前兒童藥物臨床試驗(yàn)的開(kāi)展比較困難，原因在于這類(lèi)臨床試驗(yàn)對(duì)兒童的倫理學(xué)方面要求更高，對(duì)試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要求更多，兒童受試者招募困難，試驗(yàn)費(fèi)用高而兒科用藥市場(chǎng)小。對(duì)制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，進(jìn)行兒童藥物臨床試驗(yàn)并在藥品說(shuō)明書(shū)上增加兒童用藥資料的經(jīng)濟(jì)驅(qū)動(dòng)力較小。通常情況下，兒童藥研發(fā)課題較小，處方設(shè)計(jì)、生產(chǎn)工藝相對(duì)復(fù)雜，生產(chǎn)周期長(zhǎng)，但對(duì)劑型要求較高，對(duì)輔料要求更高（一些輔料不能用于兒童，或要求質(zhì)量更好），且口味需要特殊調(diào)整，成本均攤較高。同時(shí)，兒童用藥適用年齡層窄，企業(yè)必須開(kāi)發(fā)多種規(guī)格或包裝規(guī)格，“以呼吸科常用的孟魯司特咀嚼片為例，4mg規(guī)格適用于2～5歲兒童，6～14歲則須用5mg規(guī)格，這意味著更多時(shí)間、資金的投入，而利潤(rùn)回報(bào)卻并不可觀”。

　　山東達(dá)因海洋生物制藥股份有限公司總經(jīng)理?xiàng)罱芤舱J(rèn)為，兒童用藥劑量偏小，季節(jié)性極強(qiáng)，其整體利潤(rùn)偏低。且“一品雙規(guī)”、“差比價(jià)”等價(jià)格政策也使企業(yè)不愿生產(chǎn)需求量明顯低于成人規(guī)格的兒童規(guī)格藥品。

　　政策法規(guī)不完善也制約著我國(guó)兒童藥研發(fā)。楊杰表示，《藥品管理法》對(duì)兒童用藥的注冊(cè)未做任何特殊規(guī)定，導(dǎo)致部門(mén)規(guī)章等下位法對(duì)兒童用藥注冊(cè)規(guī)定缺失，且我國(guó)尚未設(shè)置風(fēng)險(xiǎn)利益評(píng)價(jià)體系，對(duì)兒童的保護(hù)性還很不夠。“在制定一些政策法規(guī)及指導(dǎo)原則時(shí)，兒童人群的利益往往會(huì)被忽略，如2004年1月17日發(fā)布的《關(guān)于規(guī)范增加規(guī)格品種審評(píng)部間協(xié)調(diào)會(huì)會(huì)議紀(jì)要》中明確指出，不批準(zhǔn)低于成人單次用藥最低劑量的規(guī)格變更，以及針對(duì)特殊人群（包括兒童、老年人、肝腎功能障礙的病人）開(kāi)發(fā)的非常規(guī)規(guī)格的水針、粉針。這對(duì)兒童用藥開(kāi)發(fā)特殊規(guī)格制劑設(shè)置了障礙?！睏罱苷f(shuō)，現(xiàn)行的《藥品注冊(cè)管理辦法（28號(hào)令）》及《藥品注冊(cè)管理辦法》征求意見(jiàn)稿都規(guī)定了開(kāi)發(fā)兒童適應(yīng)證或新劑型的產(chǎn)品需要進(jìn)行臨床研究，卻沒(méi)有新藥證書(shū)和監(jiān)測(cè)期的相關(guān)規(guī)定。

　　期待：實(shí)施細(xì)則出臺(tái)

　　兒童用藥研發(fā)困局如何破解？英創(chuàng)遠(yuǎn)達(dá)（中國(guó)）生物醫(yī)藥科技公司王志云博士強(qiáng)調(diào)，兒童藥物研發(fā)要高標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)。理想的兒童藥物應(yīng)該具備以下特征：適合全年齡段的劑型（如1個(gè)月～2周歲的嬰兒宜用小容量液體，2～5歲小兒宜用溶液和懸浮液，6～11歲兒童宜用口腔崩解片，12歲以上青少年可以用成人劑型）；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)基于兒童的生理特點(diǎn)，比成人藥更為嚴(yán)謹(jǐn)；能夠味覺(jué)屏蔽（被兒童接受是保證準(zhǔn)確用藥的基礎(chǔ)）；靈活多樣的給藥裝置。兒童藥的研發(fā)和生產(chǎn)、市場(chǎng)監(jiān)控將會(huì)走向國(guó)際化、高標(biāo)準(zhǔn)，新的兒童藥開(kāi)發(fā)應(yīng)該以高標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)而不是以現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)。有關(guān)部門(mén)應(yīng)適當(dāng)限制兒童藥總數(shù)量，規(guī)范種類(lèi)，確保核心藥物的高品質(zhì)以及全面完整的臨床/質(zhì)量信息。實(shí)施具有強(qiáng)制性的指導(dǎo)方針，從政策和程序上保障兒童藥開(kāi)發(fā)。

　　朱宗涵建議，國(guó)家應(yīng)制定相應(yīng)的支持政策，以促進(jìn)兒科藥品的研發(fā)和生產(chǎn)，促進(jìn)臨床、研發(fā)、生產(chǎn)等環(huán)節(jié)的結(jié)合，規(guī)范臨床機(jī)構(gòu)和制藥企業(yè)在藥品使用過(guò)程中的合作，加強(qiáng)藥品療效的觀察、安全性監(jiān)測(cè)、不良反應(yīng)信息的收集和分析、健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，建立信息發(fā)布機(jī)制、風(fēng)險(xiǎn)防范和處理機(jī)制等。

　　目前，歐美一些發(fā)達(dá)國(guó)家建立了較為完善的法律法規(guī)監(jiān)管體系，從兒科藥品的臨床前研究到上市，要求對(duì)兒科藥品注冊(cè)全程進(jìn)行監(jiān)管，有效降低了兒科藥品的使用風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)我國(guó)也開(kāi)始重視這一問(wèn)題。2011年國(guó)務(wù)院發(fā)布的《中國(guó)兒童發(fā)展綱要（2011～2020年）》明確提出“鼓勵(lì)兒童專(zhuān)用藥品研發(fā)和生產(chǎn)”?！秶?guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃》中也指出“鼓勵(lì)罕見(jiàn)病用藥和兒童適宜劑型研發(fā)”。去年，《中國(guó)國(guó)家處方集（化學(xué)藥品與生物制品卷·兒童版）》出版。2013年2月，國(guó)家藥監(jiān)部門(mén)發(fā)布《關(guān)于深化藥品審評(píng)審批改革進(jìn)一步鼓勵(lì)藥物創(chuàng)新的意見(jiàn)》中第十三條提出，“鼓勵(lì)兒童用藥物的研發(fā)。鼓勵(lì)生產(chǎn)企業(yè)積極開(kāi)發(fā)仿制藥的兒童專(zhuān)用規(guī)格和劑型，鼓勵(lì)創(chuàng)新藥申報(bào)時(shí)一并申報(bào)兒童劑型和規(guī)格。仿制藥的兒童用規(guī)格和劑型申請(qǐng)，可以優(yōu)先受理和審評(píng)。研究?jī)和盟幈O(jiān)測(cè)期的設(shè)定方式，會(huì)同有關(guān)部門(mén)研究?jī)和盟幵谡袠?biāo)、定價(jià)、醫(yī)務(wù)人員等方面的綜合鼓勵(lì)措施”。第十四條提出，“完善兒童用藥規(guī)定。健全兒童用藥管理的相關(guān)制度，完善兒童臨床用藥規(guī)范，鼓勵(lì)企業(yè)積極完善說(shuō)明書(shū)中兒童用藥信息。加大對(duì)兒童用藥安全宣傳，積極向醫(yī)師和患兒家長(zhǎng)普及兒童用藥知識(shí)”。

　　“這些政策極大鼓勵(lì)了企業(yè)研發(fā)生產(chǎn)兒童藥物的信心，我們期待更具體的實(shí)施細(xì)則出臺(tái)，企業(yè)期盼兒童藥物研發(fā)春天早日到來(lái)。”楊杰表示。（本報(bào)記者姜恒）

來(lái)源：中國(guó)醫(yī)藥報(bào)

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