潛力巨大，我國(guó)生物類似藥研發(fā)亟待政策護(hù)航

　　“我國(guó)有能力研發(fā)出質(zhì)量、藥效、安全性均與原研藥高度相似的生物類似藥，但目前相關(guān)的法規(guī)及技術(shù)要求缺失，‘牛車’不能擋住‘高鐵’。”12月5日，在由中國(guó)藥學(xué)會(huì)主辦、中國(guó)藥學(xué)會(huì)生物藥品與質(zhì)量研究專業(yè)委員會(huì)承辦的“生物類似藥政策法規(guī)及技術(shù)指導(dǎo)原則高層研討會(huì)”上，上海復(fù)宏漢霖生物技術(shù)有限公司執(zhí)行總裁劉世高博士等代表的強(qiáng)烈呼聲，表達(dá)了生物藥企業(yè)對(duì)生物類似藥相關(guān)政策早日出臺(tái)的期盼。

　　潛力巨大

　　“生物類似藥（Biosimilars）”是指與原研生物藥品相似但并不完全相同的產(chǎn)品。劉世高介紹，歐盟藥品管理局（EMA）將生物類似藥定義為，已經(jīng)獲批的生物藥品的拷貝版，兩者基于廣泛比較性研究的基礎(chǔ)上，在物理化學(xué)鑒定、有效性及安全性等方面顯示出了相似性。美國(guó)FDA則將生物類似藥定義為，盡管在臨床非活性組成成分上有細(xì)微的差異，但與參比產(chǎn)品高度相似，并且與參比產(chǎn)品在安全性、純度和活性上沒有臨床意義差異的生物制品。

　　中國(guó)藥學(xué)會(huì)理事長(zhǎng)、中國(guó)工程院院士桑國(guó)衛(wèi)介紹，作為腫瘤、自體免疫性疾病等重大疾病的重要治療手段，生物藥成為全球制藥業(yè)的關(guān)鍵性增長(zhǎng)因素，2010年占市場(chǎng)份額的17%。預(yù)計(jì)生物藥產(chǎn)業(yè)在2011~2016年間將以每年7%的速率增長(zhǎng)，而其他制藥業(yè)僅有3%的增長(zhǎng)率。但是，高昂的價(jià)格也限制了生物藥的推廣應(yīng)用。生物類似藥的出現(xiàn)，則通過更加實(shí)惠的價(jià)格讓這些重要的藥物可以惠及更多的患者?！霸诎l(fā)展中國(guó)家，有數(shù)十億人無法承受高昂的生物藥的費(fèi)用，高藥價(jià)已經(jīng)嚴(yán)重影響到對(duì)生物藥的可負(fù)擔(dān)能力?！眲⑹栏咭脖硎尽?/p>

　　生物類似藥的發(fā)展不僅源于巨大的未被滿足的醫(yī)療需求，劉世高談到，還有另一重要推手———很多生物制品（單抗）的專利即將到期。中國(guó)食品藥品檢定院副院長(zhǎng)王軍志教授也表示，進(jìn)入21世紀(jì)以來，一些重要生物技術(shù)產(chǎn)品專利在歐美已紛紛到期，到2015年，將有250億美元的生物藥市場(chǎng)失去專利保護(hù)，這為我國(guó)生物類似藥的發(fā)展提供了難得的機(jī)遇。

　　王軍志介紹：“目前，我國(guó)已批準(zhǔn)近40個(gè)國(guó)產(chǎn)生物技術(shù)藥物上市，已有多家企業(yè)將其產(chǎn)品進(jìn)行海外注冊(cè)?！钡牵覈?guó)生物藥占我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)的比重相對(duì)較低，約為10％左右，發(fā)展?jié)摿薮蟆Ｑ邪l(fā)生物類似藥有利于提高患者的可及性和可負(fù)擔(dān)性，促進(jìn)我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展。

　　研發(fā)困難

　　雖然發(fā)展生物類似藥意義重大，但其在研發(fā)和生產(chǎn)中面臨諸多挑戰(zhàn)。桑國(guó)衛(wèi)表示，生物類似藥不是仿制藥，仿制藥是被證實(shí)與原研藥品完全相同的產(chǎn)品，生物藥以及其生產(chǎn)工藝的獨(dú)特性，使其無法被其他廠家完全復(fù)制，用于證實(shí)兩種化學(xué)藥相同的方法不完全適用于生物藥。EMA聲明，仿制藥途徑不適用于生物藥；FDA也聲明“尚未確定如何建立復(fù)雜蛋白的可替代性”。

　　長(zhǎng)春金賽藥業(yè)有限責(zé)任公司藥物研究院副院長(zhǎng)王英武談到，生物類似藥具有獨(dú)特的空間結(jié)構(gòu)，蛋白質(zhì)部分結(jié)構(gòu)明確，但其翻譯后的修飾使得此類藥物的異質(zhì)性很高，細(xì)微的工藝變化就有可能影響蛋白結(jié)構(gòu)，進(jìn)而影響產(chǎn)品的安全性和有效性。由于缺少參比產(chǎn)品的質(zhì)量特性、制備工藝過程、控制標(biāo)準(zhǔn)和可接受參數(shù)等詳細(xì)的產(chǎn)品信息，及其在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)中安全性、有效性和免疫原性的評(píng)價(jià)結(jié)果，生物類似藥的研發(fā)需要投入大量的資金、精力和時(shí)間進(jìn)行參比產(chǎn)品的研究，以選擇適合于該產(chǎn)品特性的工藝進(jìn)行生物類似藥的開發(fā)，并需要通過藥理毒理實(shí)驗(yàn)和臨床研究數(shù)據(jù)來證明兩者之間具有高度的相似性。

　　“生物藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)往往十分復(fù)雜，因此如何確保質(zhì)量可控變得尤其重要?！眲⑹栏弑硎荆镱愃扑幮枰c參比產(chǎn)品進(jìn)行廣泛的比較性研究，以證實(shí)兩者在質(zhì)量及安全有效性方面的相似性。生物相似性的研究須循序漸進(jìn)，從結(jié)構(gòu)分析確證、物理及化學(xué)特性的分析、體外生物活性、純度以及其他重要的質(zhì)量檢測(cè)，到以PK/PD為主的臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，最后進(jìn)入以PK/PD及免疫原性為主的臨床試驗(yàn)。

　　以生物藥中最重要的一類抗體藥物為例，中國(guó)食品藥品檢定研究院?jiǎn)慰寺】贵w產(chǎn)品室主任高凱認(rèn)為，與小分子藥物不同，其分子量大、結(jié)構(gòu)復(fù)雜，存在諸多翻譯后修飾，結(jié)構(gòu)存在高度的不均一性。同時(shí)，目前抗體藥物也遠(yuǎn)非單一的IgG結(jié)構(gòu)，這對(duì)現(xiàn)有生物大分子的分析方法也提出新的挑戰(zhàn)。如何針對(duì)不同的抗體藥物建立高效、客觀準(zhǔn)確的表征、放行分析手段，確保在細(xì)胞基質(zhì)篩選、工藝開發(fā)驗(yàn)證與過程控制、質(zhì)控制放行中促進(jìn)抗體類生物類似藥的研發(fā)轉(zhuǎn)化，并通過與原研產(chǎn)品進(jìn)行全面深入的質(zhì)量可比性研究，科學(xué)地推動(dòng)非臨床、臨床研究的開展，是抗體類生物類似藥研發(fā)迫切需要攻克的難關(guān)。

　　政策缺位

　　正是由于生物類似藥與傳統(tǒng)意義上的化學(xué)仿制藥不同，很難做到跟原研藥“一模一樣”，因此如果沒有統(tǒng)一的法規(guī)和技術(shù)指南，很難保證研發(fā)的規(guī)范開展。當(dāng)前，歐美國(guó)家以及生物技術(shù)發(fā)展勢(shì)力良好的發(fā)展中國(guó)家都在積極開展生物類似藥研發(fā)、注冊(cè)上市及相應(yīng)指導(dǎo)原則的制定工作，為專利到期產(chǎn)品在其國(guó)家或地區(qū)的仿制研發(fā)及上市進(jìn)行法規(guī)層面的準(zhǔn)備。

　　“EMA是生物類似藥的領(lǐng)軍團(tuán)隊(duì)。”高凱介紹，EMA于2006年2月發(fā)布《生物技術(shù)來源蛋白質(zhì)作為活性成分的生物類似藥指南》，并陸續(xù)出臺(tái)粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）、胰島素（Insulin）、紅細(xì)胞生成素（EPO）、生長(zhǎng)激素（GH）、低分子肝素（LMWH）、干擾素（INF）-α、INF-β、單克隆抗體（mAb）指導(dǎo)細(xì)則，先后批準(zhǔn)了21個(gè)生物類似藥，特別是2013年9月率先批準(zhǔn)了全球第一個(gè)抗體生物類似藥。

　　“世界衛(wèi)生組織（WHO）2009年10月發(fā)布了生物類似藥的評(píng)價(jià)指南。”王軍志也介紹，世界上最大的原研藥國(guó)家美國(guó)，生物類似藥的立法在過去10年中一直遇到巨大阻力，但不斷增加的醫(yī)療投入最終促使奧巴馬總統(tǒng)在2010年3月簽署了《醫(yī)療改革法案（合理醫(yī)療費(fèi)用法案）》，在《生物藥價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)及創(chuàng)新法BPCIA》中制定了生物類似藥上市簡(jiǎn)化程序。結(jié)果，F(xiàn)DA于2012年2月頒布了3項(xiàng)關(guān)于生物類似藥研究的指導(dǎo)原則草案。

　　王軍志介紹，目前一些大的西方制藥公司，如山德士公司已經(jīng)快速抓住了生物類似藥市場(chǎng)先機(jī)；韓國(guó)的LGLS公司也已經(jīng)成功地在歐盟獲準(zhǔn)上市了第一個(gè)生物類似藥生長(zhǎng)激素，并于2013年獲準(zhǔn)上市了抗體生物類似藥。而一些發(fā)展中國(guó)家如印度，也通過積極呼應(yīng)WHO指南開發(fā)生物類似藥，為其生物藥工業(yè)創(chuàng)造良好機(jī)會(huì)。

　　“目前，全球已有22個(gè)國(guó)家或組織陸續(xù)制定頒布了其生物類似藥相關(guān)指南，但是我國(guó)至今尚未制定出臺(tái)?！蓖踯娭菊J(rèn)為，《藥品注冊(cè)管理辦法》中的規(guī)定———包括非原創(chuàng)產(chǎn)品在內(nèi)的所有生物制品申報(bào)，應(yīng)按照新藥注冊(cè)程序進(jìn)行，這在一定程度上已不適應(yīng)我國(guó)各類大量生物類似藥對(duì)研發(fā)效率和評(píng)價(jià)的要求。

　　國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局藥化注冊(cè)司生物制品處調(diào)研員常衛(wèi)紅在會(huì)上表示，我國(guó)對(duì)于非創(chuàng)新性仿制性生物制品，已有注冊(cè)管理規(guī)定和相關(guān)申報(bào)資料要求，但是沒有專門針對(duì)生物類似藥的定義以及相關(guān)法規(guī)和技術(shù)要求。

　　殷殷期盼

　　常衛(wèi)紅表示，國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局一直關(guān)注國(guó)際上對(duì)生物類似藥的相關(guān)管理政策及技術(shù)指南，已經(jīng)啟動(dòng)了政策研究和技術(shù)指導(dǎo)原則調(diào)研和起草工作。

　　信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司質(zhì)量部執(zhí)行總監(jiān)孫左宇博士表示，目前法規(guī)對(duì)生物類似藥沒有明確的分類要求，沒有公開的技術(shù)審評(píng)要求，申請(qǐng)人（企業(yè)）和審評(píng)機(jī)構(gòu)對(duì)其技術(shù)要求沒有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，生物類似藥與創(chuàng)新藥的審評(píng)在流程和時(shí)限上沒有區(qū)別，相較后者，在時(shí)間上沒有優(yōu)勢(shì)，費(fèi)用上更貴，這種狀態(tài)阻礙了我國(guó)生物類似藥的發(fā)展。

　　王英武也補(bǔ)充說，我國(guó)目前缺少專門針對(duì)生物類似藥臨床對(duì)比性試驗(yàn)的指導(dǎo)原則和申報(bào)途徑，臨床試驗(yàn)必須要與參比藥品進(jìn)行大規(guī)模的頭對(duì)頭比較，使得研發(fā)成本大幅度提高，并延長(zhǎng)了產(chǎn)品研發(fā)周期和申報(bào)速度。

　　與會(huì)代表呼吁，參照國(guó)外較成熟的開發(fā)指南，建立接軌國(guó)際并符合我國(guó)國(guó)情的生物類似藥法規(guī)指南和技術(shù)指導(dǎo)體系迫在眉睫?！八灰欢ǚ浅＜?xì)化具體，可以先出臺(tái)一個(gè)框架性、方向性的指南，然后在實(shí)踐中細(xì)化，邊摸索邊完善”。

　　劉世高認(rèn)為，相關(guān)法規(guī)一定要把握科學(xué)精神，以最前沿的相關(guān)科學(xué)知識(shí)、技術(shù)作為政策制定的基礎(chǔ)。在審評(píng)機(jī)制上，可以將專業(yè)導(dǎo)向改為按適應(yīng)證劃分來組建評(píng)審小組，以解決品種積壓?jiǎn)栴}。依照中檢院的專業(yè)意見來進(jìn)行質(zhì)量區(qū)分，優(yōu)先評(píng)審質(zhì)量保證又臨床急需的品種。孫左宇認(rèn)為，應(yīng)制定明確的藥品審評(píng)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，提高對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量要求，建立暢通的溝通渠道，幫助企業(yè)提高產(chǎn)品開發(fā)的效率，縮短產(chǎn)品開發(fā)周期。王軍志建議，生物類似藥的開發(fā)需要有專門的指導(dǎo)原則以及世界范圍內(nèi)的協(xié)調(diào)，應(yīng)針對(duì)不同類型的產(chǎn)品參考其在臨床使用的安全性與有效性，確定評(píng)價(jià)指南，盡量減少不必要的科研資源及臨床資源的浪費(fèi)。

　　“在制定我國(guó)生物類似物的規(guī)范時(shí)，如何既可以讓企業(yè)減少申報(bào)程序，節(jié)省研發(fā)、臨床的時(shí)間和成本，同時(shí)又保證它與原研藥的一致性，將是我國(guó)藥監(jiān)部門面臨的一個(gè)挑戰(zhàn)?！鄙?guó)衛(wèi)如是提醒。（本報(bào)記者白毅）

來源：中國(guó)醫(yī)藥報(bào)

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