BGM0504量效比遠超替爾泊肽 優(yōu)秀分子設計奠定臨床優(yōu)勢

　　近日， 博瑞醫(yī)藥（688166.SH）在創(chuàng)新藥研發(fā)領域取得了重大突破，迎來了一個新的里程碑。其主打的受體雙重激動劑BGM0504在II期臨床試驗中表現(xiàn)驚艷，與同款雙靶點藥物替爾泊肽相比，BGM0504在早期的臨床數(shù)據(jù)上展現(xiàn)出了更加優(yōu)異的劑量-效果比，有望成為替爾泊肽最強有力的競爭對手。

　　BGM0504量效比優(yōu)于替爾泊肽

　　知己知彼，百戰(zhàn)不殆。

　　在2024年8月27日的投資者關(guān)系活動上，博瑞醫(yī)藥董事長袁建棟博士回復投資者關(guān)于“博瑞醫(yī)藥對于 GLP-1類產(chǎn)品如何定位”時，詳細闡述了BGM0504與替爾泊肽在量效比上的優(yōu)勢。

　　根據(jù)替爾泊肽臨床研究文獻可以看到：首先，關(guān)于降糖化的特點，替爾泊肽在達到目標劑量差不多 24 周左右開始其下降趨勢慢慢趨于平緩，基本從24周開始走平，但在24周之前其仍呈現(xiàn)下降態(tài)勢。

　　其次，關(guān)于降體重的特點，無論是糖尿病人還是減肥患者，一方面可以看到其至少到 40 周時體重下降仍未到達一個平臺，即尚未出現(xiàn)走平趨勢，另一方面可以發(fā)現(xiàn) 2 型糖尿病患者的體重降幅與非 2 型糖尿病肥胖患者之間的下降幅度是存在較大差距的。

　　最后，通過臨床數(shù)據(jù)曲線可以發(fā)現(xiàn)，替爾泊肽在 10mg、15mg 劑量的藥效較為接近，10mg、15mg 劑量的降幅曲線沒有拉開距離，可以說明實際上替爾泊肽在10mg劑量左右其治療的潛力、效果基本已經(jīng)達到了一個平臺期，后續(xù)伴隨劑量的增加其療效沒有進一步增強。 

　　例如，SURPASS-1 試驗替爾泊肽 40 周治療后，5mg/10mg/15mg 劑量經(jīng)安慰劑調(diào)整后的 HbA1c 降幅分別為 1.91%/1.93%/2.11%

　　雖然博瑞醫(yī)藥的BGM0504尚未開展Ⅲ期臨床試驗，在大樣本量、給藥周期拉長的情況下產(chǎn)品的療效趨勢尚未確定，但從 II 期臨床試驗的初步結(jié)果看，BGM0504 注射液并未在 10mg 劑量時達到一個平臺，呈現(xiàn)出較好的量效關(guān)系——隨著劑量的增加，產(chǎn)品呈現(xiàn)的療效也在增加。

　　比如，目標劑量給藥第 12 周時，BGM0504 注射液 5mg 組、10mg 組、15mg 組 HbA1c 較基線平均降幅（扣除安慰劑）分別為 1.99%、2.21%、2.76%。這意味著BGM0504注射液隨著劑量的增加，其產(chǎn)品療效的增加幅度是遠大于替爾泊肽的。

　　此外，單就同劑量之間的對比，BGM0504對HbA1c降低幅度也遠大于同劑量替爾泊肽，且隨著劑量增加，二者之間的療效比差距也在增大。如5mg組，BGM0504比替爾泊肽高出0.08%以上；10mg組，BGM0504比替爾泊肽高出0.3%以上，15mg組，BGM0504比替爾泊肽高出0.65%以上。這意味著隨著劑量的增加，BGM0504相對于替爾泊肽針對HbA1c降低的療效優(yōu)勢也在擴大。

　　因此量效關(guān)系的比較優(yōu)勢，成為博瑞醫(yī)藥進一步去探索BGM0504 潛力的突破口。

　　優(yōu)秀分子設計奠定臨床優(yōu)勢

　　為何BGM0504與替爾泊肽同為GLP-1/GIP雙受體激動劑，其量效比之間會有如此大的差異呢？從1個多月前，《Nature》雜志子刊發(fā)布的一篇論文中或可找到端倪。

　　在分子機制層面，2024年7月19日，博瑞醫(yī)藥董事長袁建棟博士等在《Nature》雜志子刊Scientific Reports發(fā)表了一篇題為《分子動力學指導下的BGM0504優(yōu)化增強了糖尿病和肥胖癥的雙靶點激動作用（ Molecular Dynamics Guided Optimization of BGM0504 Enhances Dual Target Agonism for Combating Diabetes and Obesity）》的文章，主要論述該藥運用CADD技術(shù)來進行分子上的修飾和改良，關(guān)鍵點包括采用新的脂肪酸側(cè)鏈的的修飾策略，以此達到優(yōu)于替爾泊肽的目的。

　　根據(jù)目前已經(jīng)公布的數(shù)據(jù)來看，BGM0504在對比替爾泊肽上的量-效關(guān)系的優(yōu)勢主要來源于對靶點的激動活性上。這也從側(cè)面體現(xiàn)了博瑞醫(yī)藥在分子設計和篩選層面的優(yōu)勢：其在分子動力學模擬的過程中觀察到了母肽（parent peptide ）和GLP-1R/GIPR在K20位點之間存在一個關(guān)鍵的鹽橋，這也表明了在K20的?；揎椨绊懥颂鏍柌措牡幕钚?，而BGM0504就是在這個結(jié)構(gòu)上進行改進，重新定位?；瘋?cè)鏈。

　　研究人員在體內(nèi)外實驗的研究中發(fā)現(xiàn)，在GLP-1R/GIPR的激動活性上，BGM0504是Tirzepatide的三倍，這解釋了BGM0504在小鼠體內(nèi)的研究中能夠具有更加好的降糖和減重的效果的原因。

　　此外，BGM0504相比替爾泊肽與人血清白蛋白具有更強的結(jié)合能力。在關(guān)鍵的大鼠和食蟹猴的藥代動力學研究中，實驗動物在BGM0504不同的劑量下表現(xiàn)出很好的耐受性，且BGM0504的半衰期能夠支持一周注射一次的給藥周期，同時具有持續(xù)較高的血藥濃度和藥物暴露量來維持藥效的發(fā)揮。

　　雖然與替爾泊肽同為雙受體激動劑，但BGM0504在治療中的優(yōu)勢更為明顯。更優(yōu)化的分子設計、三倍的激動活性、與人血清白蛋白更強的結(jié)合能力、持續(xù)較高的血藥暴露量，這幾個特性成為BGM0504挑戰(zhàn)Tirzepatide的底氣。

　　對于博瑞醫(yī)藥來說，此前曾在分子設計和篩選層面成功挑戰(zhàn)了替爾泊肽，成功誕生了BGM0504，此次博瑞醫(yī)藥在臨床研究中挑戰(zhàn)替爾泊肽，其在人體上的療效相對于替爾泊肽來說又有了多重優(yōu)勢。單就量效比上遠超替爾泊肽的優(yōu)勢，就已經(jīng)為BGM0504未來在商業(yè)化上挑戰(zhàn)替爾泊肽提供了有力的砝碼。

　　轉(zhuǎn)自：中國網(wǎng)

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