肝源性糖尿病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

　　肝源性糖尿病hepatogenous Diabetes，HD由Narmyn于1906年最早定義本病，泛指繼發(fā)于各種慢性肝實(shí)質(zhì)損害的糖尿病，臨床表現(xiàn)與2型糖尿病相比不明顯，較少伴隨微血管病變，且與1型和2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制也不完全相同。目前認(rèn)為肝臟、肌肉、脂肪等各種組織中胰島素抵抗繼發(fā)高胰島素血癥是HD形成的主要病理生理基礎(chǔ)，同時(shí)胰島素代謝異常、肝損害產(chǎn)生的毒性代謝產(chǎn)物引起繼發(fā)性損害等也可能相關(guān)。肝臟是攝取、儲(chǔ)存、合成與代謝葡萄糖的主要場(chǎng)所，在機(jī)體糖代謝中起著重要的作用，主要通過糖原的合成和分解來調(diào)節(jié)機(jī)體的血糖水平，使血糖維持在正常范圍之內(nèi)。在肝病患者中，其肝臟維持血糖穩(wěn)定的代謝途徑受損，引起胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞敏感性受損導(dǎo)致糖代謝紊亂。

　　我國(guó)20歲以上普通人群中糖尿病發(fā)病率約為9.7%，而肝病患者糖尿病發(fā)生率高達(dá)27%，其中丙型病毒性肝炎繼發(fā)HD發(fā)病率為24%～39%，乙型肝炎患者繼發(fā)HD的發(fā)生率為2.5%～12.7%，酒精性肝病繼發(fā)HD的發(fā)病率為11.5%，肝硬化患者中糖尿病發(fā)生率為30%，肝癌患中HD發(fā)病率男性為27%，女性為2%。目前發(fā)現(xiàn)糖尿病有可以加重肝功能損害，增加肝硬化、肝癌及其他并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。我國(guó)是乙型肝炎的高流行區(qū)，目前發(fā)病率為7.8%，因此我國(guó)HD主要為慢性乙型肝炎基礎(chǔ)上繼發(fā)HD，尤其是乙型肝炎肝硬化基礎(chǔ)上繼發(fā)HD，而國(guó)外主要為脂肪肝和丙型肝炎基礎(chǔ)上繼發(fā)HD?，F(xiàn)對(duì)臨床上常見的HD發(fā)生機(jī)制進(jìn)行綜述，以期望能為HD的預(yù)防提供幫助。

　　一、病毒性肝炎基礎(chǔ)上HD發(fā)病機(jī)制

　　目前乙型肝炎患者是否繼發(fā)HD，意見并不統(tǒng)一。Custro等認(rèn)為某些乙型肝炎患者伴有的血糖異常與丙型肝炎引起的HD類似，而有研究則認(rèn)為HBV感染與胰島素抵抗無關(guān)，甚至對(duì)胰島素抵抗的產(chǎn)生有抑制作用。HBV具有廣泛侵蝕性，除侵犯肝臟外，還在許多肝外組織中被檢測(cè)到。Gutierrez-Grobe等在HBV DNA陽性乙型肝炎肝硬化患者的胰腺結(jié)構(gòu)在電鏡下發(fā)現(xiàn)超微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，并且存在HBV顆粒。因此認(rèn)為HBV可以直接對(duì)胰腺造成損害，破壞胰島β細(xì)胞引起胰島素分泌異常，包括成熟胰島素分泌減少或分泌較多不成熟的“假性胰島素”。除病毒的直接損害外，病毒感染機(jī)體繼發(fā)產(chǎn)生的免疫性損害可能更為重要，尤其是胰腺SS細(xì)胞反應(yīng)。另外，對(duì)干擾素的應(yīng)用是否影響血糖也成為目前關(guān)心的話題，各項(xiàng)研究結(jié)果不一，仍有爭(zhēng)議，對(duì)此尚需大規(guī)模臨床對(duì)照研究進(jìn)行觀察。部分學(xué)者認(rèn)為無肝硬化的慢性乙型肝炎患者并不繼發(fā)HD，因?yàn)闊o肝硬化的慢性乙型肝炎患者中糖尿病的發(fā)病概率并沒有明顯增加。因此無肝硬化的HBV患者是否引起HD還有待于進(jìn)一步明確。

　　丙型肝炎被認(rèn)為是繼發(fā)HD的常見病因，目前認(rèn)為在HCV基礎(chǔ)上引起的HD既有來自病毒的直接損害，也存在繼發(fā)免疫損害。丙型肝炎患者胰腺組織中可檢測(cè)到HCV RNA，同時(shí)干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療清除病毒后，丙型肝炎患者的胰島素抵抗能明顯改善。HCV引起胰腺損害的機(jī)制可能是HCV核心蛋白增加腫瘤壞死因子&alPHa;tumor necrosis factor-a，TNF cc和細(xì)胞因子信號(hào)SoC-3的水平，進(jìn)而誘導(dǎo)胰島素受體底物1磷酸化，促進(jìn)胰島素底物1和2的蛋白酶降解，從而阻斷胰島素信號(hào)向細(xì)胞內(nèi)傳遞，抑制對(duì)高糖血癥的胰島素反應(yīng)；引起胰島素抵抗。同時(shí)HCV激活機(jī)體免疫反應(yīng)，引起β細(xì)胞功能異常，從而阻礙胰島素快速分解血糖，引起血糖水平升高。而HCV除了引起胰島素信號(hào)傳遞障礙外，也可引起機(jī)體炎癥反應(yīng)，引起TNF&alPHa;、白細(xì)胞介素6、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGFβ等炎癥因子增加，同時(shí)減少脂聯(lián)素水平，加重胰島素抵抗，引起HD。

　　同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)HCV基因1型和4型繼發(fā)HD的比例明顯升高，由此推斷HCV不同基因型誘發(fā)胰島素抵抗的能力不全相同，從而引起HD的比例也不相同，其具體機(jī)制目前還不清楚。

　　甲型肝炎病毒感染引起暴發(fā)性1型糖尿病曾有病例報(bào)道：分析認(rèn)為甲型肝炎病毒主要通過免疫應(yīng)答引起糖尿病，而非直接通過細(xì)胞毒性效應(yīng)損傷肝細(xì)胞那樣破壞胰島β細(xì)胞。其具體作用機(jī)制尚待研究。

　　對(duì)于肝炎患者，隨著肝細(xì)胞代謝功能的降低，可能出現(xiàn)肝細(xì)胞內(nèi)三羧酸循環(huán)異常，并且肝炎基礎(chǔ)上，患者營(yíng)養(yǎng)不足，機(jī)體ATP生成減少，糖原合成減少，進(jìn)一步增加血液中胰島素水平。同時(shí)肝病患者，肝臟、組織和肌肉中滅活胰島素能力降低也進(jìn)一步增加了糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。

　　二、脂肪性肝病繼發(fā)HD發(fā)病機(jī)制

　　脂肪性肝病包括酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝病，有報(bào)道顯示兩者皆可引起HD。非酒精性脂肪性肝病誘導(dǎo)HD產(chǎn)生的基礎(chǔ)是肝細(xì)胞內(nèi)大量甘油三脂和脂肪酸積聚，刺激機(jī)體產(chǎn)生過量的瘦素、抵抗素、TNF&alPHa;等脂肪因子，脂聯(lián)素減少，進(jìn)一步誘發(fā)肝細(xì)胞中線粒體的脂肪酸氧化，細(xì)胞色素酶P4502El CYP2E1和核因子KB NF-KB依賴的炎癥細(xì)胞因子過表達(dá)，引起線粒體功能障礙和庫(kù)普弗細(xì)胞適應(yīng)性改變，導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)加劇，從而導(dǎo)致自由基和過氧化物酶體的大量產(chǎn)生，增加肝細(xì)胞損害，引起，導(dǎo)致肝細(xì)胞變性、壞死、炎細(xì)胞浸潤(rùn)等。同時(shí)破壞胰島素信號(hào)通路造成胰島素抵抗和代謝紊亂。同時(shí)伴隨脂肪肝產(chǎn)生的肝源性炎性因子和急性期蛋白如脂多糖結(jié)合蛋白，C反應(yīng)蛋白等可能作用于肝外組織，間接影響糖尿病的發(fā)展。

　　酒精性脂肪性肝病患者由于快速大量的酒精攝入可以顯著降低胰島素的作用，使組織細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用減少，同時(shí)慢性酒精中毒的患者常伴有胰腺慢性損害和胰腺β細(xì)胞損害，從而增加糖尿病的發(fā)病率。Wei等進(jìn)行的一項(xiàng)包含8663名男性試驗(yàn)者對(duì)的前瞻性隨訪研究顯示大量攝入酒精（> 270 g/周）的人群，其糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比攝人中等量酒精（> 60～120 g/周）人群要高2倍，提示酒精性脂肪性肝病嚴(yán)重程度與HD的產(chǎn)生有相關(guān)性。

　　三、肝硬化繼發(fā)HD發(fā)病機(jī)制

　　肝硬化患者引起HD的機(jī)制十分復(fù)雜，尚未完全闡明，其可能的機(jī)制包括多個(gè)方面，肝硬化患者由于門體分流及其他側(cè)支循環(huán)建立，使得部分胰島素、胰島素拮抗物等物質(zhì)繞過肝臟直接進(jìn)入體循環(huán)，從而引起胰島素抵抗和高胰島素血癥。同時(shí)肝硬化失代償期，肝功能降低，引起肝臟對(duì)糖原合成酶、己糖激酶、葡萄糖激酶、生長(zhǎng)激素等滅活障礙，引起糖原合成異常，糖異生增加，誘發(fā)HD；失代償期肝硬化，胸腹水形成后部分患者長(zhǎng)期應(yīng)用噻嗪類及呋噻咪利尿劑引起低鉀、低鋅等電解質(zhì)紊亂，繼發(fā)胰島細(xì)胞功能受損引起血糖代謝異常，誘發(fā)HD。同時(shí)肝硬化患者本身存在肝病基礎(chǔ)，如上文所述，引起肝臟、肌肉、胰腺等組織中胰島素受體減少，胰島素親和力降低，進(jìn)而引起胰島素抵抗，而胰島素抵抗又進(jìn)一步引起脂肪因子釋放，啟動(dòng)炎性通路，使胰腺損害惡化，胰島D細(xì)胞分泌功能異常，進(jìn)而誘發(fā)HD。同時(shí)作為胰島素敏感性的調(diào)控者，脂聯(lián)素表達(dá)量的降低也會(huì)引起胰島素抵抗加劇，參與HD發(fā)生發(fā)展。但對(duì)不同肝硬化患者，繼發(fā)HD的發(fā)病概率并不完全相同。因此對(duì)不同種類肝硬化和肝硬化時(shí)期不同時(shí)期與HD之間的聯(lián)系，其具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究鑒別。

　　既往研究還發(fā)現(xiàn)，HD與肝硬化是一個(gè)雙向促進(jìn)的過程。肝硬化誘導(dǎo)HD的發(fā)生，HD反之加劇肝硬化發(fā)展，引起死亡率與致殘率的增加。主要機(jī)制包括：糖尿病加劇氧化應(yīng)激產(chǎn)生，活性氧攻擊肝細(xì)胞使DNA斷裂，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，加速肝纖維化進(jìn)程和炎癥反應(yīng)；破壞肝硬化患者的免疫保護(hù)作用，增加重癥感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，損傷肝功能。

　　四、肝癌誘發(fā)HD機(jī)制

　　由于肝癌患者多數(shù)伴有原發(fā)性肝病基礎(chǔ)，我國(guó)主要是乙型肝炎及其肝硬化。這部分患者通過上述機(jī)制可引起HD。同時(shí)HD進(jìn)一步誘發(fā)肝癌，研究表明，糖尿病所引起的高胰島素血癥可使發(fā)生肝癌的危險(xiǎn)性增加3倍。具體機(jī)制可能是胰島素抵抗繼發(fā)高胰島素血癥時(shí)，引起胰島素受體底物1過度磷酸化，進(jìn)而阻止轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡；糖尿病所致的高胰島素可激活胰島素樣生長(zhǎng)因子IGF通道，上調(diào)IGF-1的表達(dá)量，促進(jìn)肝癌的發(fā)生；同時(shí)HD還可增加脂質(zhì)過氧化作用生成活性氧和4-羥基壬烯酸，活性氧可上調(diào)腫瘤壞死因子α等炎癥因子，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，增加腫瘤發(fā)生的可能，同時(shí)生成的4-羥基壬烯酸可誘發(fā)抑癌基因P53突變進(jìn)一步增加腫瘤形成機(jī)會(huì)。

　　總之，丙型肝炎、非酒精性脂肪性肝病和肝硬化等引起HD目前已被廣泛認(rèn)可，同時(shí)HD進(jìn)一步增加原發(fā)性肝病的損害，無肝硬化的慢性乙型肝炎是否引起HD，目前觀點(diǎn)并不統(tǒng)一。不同類型的肝病繼發(fā)HD的具體分子信號(hào)通路還有待于進(jìn)一步完善。

來源：藥品資訊網(wǎng)信息中心

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