特發(fā)性肺纖維化研究進(jìn)展與防治策略

　　客觀地說，目前臨床醫(yī)生對(duì)纖維化性肺疾病仍知之甚少：病因和發(fā)病機(jī)制不清楚；在診斷和判斷病情、預(yù)后方面仍存在很多困惑；重要的是，至今未找到確定有效且不良反應(yīng)小的治療藥物。然而，這并不等于臨床和科研工作毫無建樹。事實(shí)上，自首次報(bào)道間質(zhì)性肺疾病至今的近80年內(nèi)，經(jīng)過大量艱苦而細(xì)致的工作，人們對(duì)這類疾病的認(rèn)識(shí)已取得長(zhǎng)足進(jìn)展，積累了有價(jià)值的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

　　【分類】從單一病理標(biāo)準(zhǔn)到兼顧臨床與病理特征

　　1935年，Hamman和Rich首次報(bào)道以呼吸困難進(jìn)行性加重為主要表現(xiàn)的病例，人們一直認(rèn)為這是首次報(bào)道的尋常型間質(zhì)性肺炎/特發(fā)性肺纖維化IPF。而目前看來，由于其病理改變主要為彌漫性肺泡損傷，診斷為急性間質(zhì)性肺炎似乎更加合理。間質(zhì)性肺疾病涵蓋至少200多種累及肺間質(zhì)的疾病，隨著對(duì)這類疾病認(rèn)識(shí)的加深，新病種被不斷發(fā)現(xiàn)和定義，疾病命名和分類也在不斷調(diào)整。

　　按照有無病因可查，可將這類疾病大體分為特發(fā)性和繼發(fā)性肺間質(zhì)纖維化，其中特發(fā)性間質(zhì)性肺炎IIP是病因不明的間質(zhì)性肺疾病的重要組成部分。1969年，Liebow等將IIP分類為尋常型間質(zhì)性肺炎、脫屑性間質(zhì)性肺炎、淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎、巨細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎和閉塞性細(xì)支氣管炎間質(zhì)性肺炎。1998年，Katzenstein和Myers將分類調(diào)整為尋常型間質(zhì)性肺炎、脫屑性間質(zhì)性肺炎、閉塞性細(xì)支氣管炎性間質(zhì)性肺炎、急性間質(zhì)性肺炎和非特異性間質(zhì)性肺炎。值得注意的是，這兩種分類都是病理診斷，而非臨床診斷。

　　2002年，美國胸科學(xué)會(huì)、歐洲呼吸學(xué)會(huì)首次發(fā)表“專家共識(shí)”，將IIP分類調(diào)整為特發(fā)性肺纖維化病理改變?yōu)閷こＰ烷g質(zhì)性肺炎、脫屑性間質(zhì)性肺炎、閉塞性細(xì)支氣管炎性間質(zhì)性肺炎、淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎、隱源性機(jī)化性肺炎、急性間質(zhì)性肺炎病理改變?yōu)閺浡苑闻輷p傷和非特異性間質(zhì)性肺炎，首次區(qū)分臨床和病理診斷。

　　2013年9月，《美國呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表IIP最新分類：主要的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、少見的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎和未分類的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎。主要的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎被進(jìn)一步分為三類：1慢性纖維化性間質(zhì)性肺炎，包括IPF和特發(fā)性非特異性間質(zhì)性肺炎；2吸煙相關(guān)性間質(zhì)性肺炎，包括閉塞性細(xì)支氣管炎并間質(zhì)性肺炎和脫屑性間質(zhì)性肺炎；3急性或亞急性間質(zhì)性肺炎，包括隱源性機(jī)化性肺炎和急性間質(zhì)性肺炎。少見的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎包含特發(fā)性淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎、特發(fā)性胸膜肺實(shí)質(zhì)彈力纖維增生癥以及一些臨床未能命名的病理改變。

　　【機(jī)制】肺泡上皮損傷和異常修復(fù)為關(guān)鍵環(huán)節(jié)

　　目前IPF的病因和確切發(fā)病機(jī)制仍未明確。由于慢性炎癥模型可導(dǎo)致纖維化，因此既往認(rèn)為炎癥是這類疾病的主要發(fā)病機(jī)制，然而抗炎治療并未取得預(yù)期療效。目前認(rèn)為，肺泡上皮細(xì)胞損傷和異常修復(fù)是導(dǎo)致肺纖維化的主要機(jī)制。損傷發(fā)生后，修復(fù)過程中不能完成正常的再上皮化過程，進(jìn)而導(dǎo)致肺泡-毛細(xì)血管損傷。這一過程誘發(fā)細(xì)胞因子產(chǎn)生，成纖維細(xì)胞表面表達(dá)細(xì)胞因子受體，在細(xì)胞因子作用下聚集到損傷部位并增殖。

　　肌成纖維細(xì)胞是一類兼具成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞特征的細(xì)胞，來源仍不清楚，有可能是循環(huán)中聚集而來的成纖維細(xì)胞和或肺泡上皮細(xì)胞。這類細(xì)胞產(chǎn)生過量的膠原等細(xì)胞外基質(zhì)在肺纖維化過程中起重要作用。造成肺臟損傷的原因目前尚不清楚，病毒、自身抗體、化學(xué)物質(zhì)吸入、藥物、酸性/非酸性胃食管反流物等有可能是主要原因，氧化-抗氧化失衡在肺臟損傷發(fā)生過程中的作用也有大量文獻(xiàn)支持。

　　家族性IPF約占IPF患者的5%，研究指出，這是一種常染色體顯性遺傳疾病，提示該病與基因突變有關(guān)。然而，目前對(duì)絕大多數(shù)的IPF患者的研究顯示，尚未確定哪些基因異常與IPF發(fā)病相關(guān)。

　　【診斷】嚴(yán)格掌握篩查適應(yīng)證鑒別誘因

　　間質(zhì)性肺疾病診斷需要臨床、影像學(xué)和病理學(xué)家共同努力才能達(dá)成，而且應(yīng)掌握肺活檢適應(yīng)證。不同間質(zhì)性疾病可能導(dǎo)致相似的病理表現(xiàn)，一個(gè)患者的不同肺葉也可能具有不同病理表現(xiàn)。例如，當(dāng)一個(gè)患者病理表現(xiàn)為非特異性間質(zhì)性肺炎或機(jī)化性肺炎時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)尋找潛在病因，包括過敏性肺炎、膠原血管病或有藥物暴露因素等，以進(jìn)一步明確診斷。

　　2011年發(fā)表的IPF診治指南明確指出，影像學(xué)確診的病例無需行肺活檢即可診斷。但診斷IIP還需排除已知誘因，如職業(yè)因素、吸入因素、膠原血管病和藥物等。生物標(biāo)志物對(duì)IIP的診斷意義尚未得到公認(rèn)，有研究指出，某些生物標(biāo)志物對(duì)鑒別IPF與非IPF有一定價(jià)值。Ohnishi和Casoni等發(fā)現(xiàn)，IPF患者血清肺表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白A、肺表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白D和DNA水平較非IPF患者更高。小樣本研究顯示，肺表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白A、肺表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白D、KL-6、肺活化趨化因子、基質(zhì)金屬蛋白酶7水平升高與肺功能下降有一定相關(guān)性，提示患者預(yù)后不佳。然而，真正將生物標(biāo)志物廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐，仍需大量研究尋找更有價(jià)值和特異性指標(biāo)并證實(shí)其實(shí)用意義。

　　【治療】方法有限新藥研發(fā)初現(xiàn)希望

　　2011年發(fā)布的IPF診治指南指出，目前尚無肯定有效的IPF治療藥物，對(duì)癥治療、吸氧、康復(fù)鍛煉、防治并發(fā)癥是可用的策略。近2年新發(fā)表關(guān)于IPF治療的Meta分析多集中于吡啡尼酮的療效。該藥可減緩肺功能下降、提高生存率并且有較好的耐受性，成為目前治療IPF的最有臨床前景藥物之一。對(duì)于非IPF的間質(zhì)性肺疾病，激素、免疫抑制劑仍是主要治療藥物，監(jiān)測(cè)、防治藥物不良反應(yīng)需貫穿于整個(gè)隨診過程。相比，繼發(fā)性纖維化性肺疾病則更需注重病因治療。

　　急性加重關(guān)注影像學(xué)和分子病理學(xué)改變

　　作為一種慢性間質(zhì)性肺炎,IPF起病隱匿、病情逐漸加重，也可表現(xiàn)為急性加重。有研究指出，IPF患者1年、3年急性加重發(fā)生率為14.2%和20.7%，65~70歲男性IPF患者更易出現(xiàn)急性加重。IPF急性加重臨床表現(xiàn)包括呼吸困難、咳嗽迅速惡化、低熱、氣體交換指標(biāo)明顯下降，影像學(xué)提示新的滲出性改變。幾乎所有IPF急性加重患者的肺泡灌洗液檢查均主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞升高。診斷基于IPF患者在30 d內(nèi)出現(xiàn)不明原因病情加重，結(jié)合影像學(xué)表現(xiàn)并且除外肺部感染、心功能不全、肺栓塞或藥物因素誘發(fā)的急性肺損傷等。

　　IPF急性加重病理表現(xiàn)為尋常型間質(zhì)性肺炎基礎(chǔ)上出現(xiàn)彌漫性肺泡損傷，部分患者同時(shí)出現(xiàn)機(jī)化性肺炎改變，這與急性呼吸窘迫綜合征和急性間質(zhì)性肺炎有相似之處，需仔細(xì)鑒別。如IPF急性加重患者循環(huán)纖維細(xì)胞數(shù)在急性加重期明顯升高，而急性呼吸窘迫綜合征與健康對(duì)照或穩(wěn)定期IPF患者無明顯差異。一些與肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞受損和或增殖、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及膠原沉著相關(guān)的生物標(biāo)志物在IPF急性加重患者明顯升高，提示與肺泡上皮損傷和異常修復(fù)有關(guān)。

　　急性加重同樣可以發(fā)生在非IPF的間質(zhì)性肺疾病患者，如非特異性間質(zhì)性肺炎和膠原血管病合并肺間質(zhì)纖維化，其臨床、影像學(xué)和病理表現(xiàn)與IPF急性加重相似，且預(yù)后差。機(jī)械通氣對(duì)這類患者的治療意義一般，有研究者指出，除非擬在短期內(nèi)進(jìn)行肺移植手術(shù)，不建給予有創(chuàng)機(jī)械通氣治療。

　　目前，間質(zhì)性肺疾病急性加重尚無肯定有效的藥物治療方案，激素和免疫抑制劑的療效有限。在臨床實(shí)踐中給予肺間質(zhì)纖維化急性加重患者較大量激素沖擊治療，確有小部分患者獲得一定程度的臨床緩解，但是哪些患者可能在治療之初有效往往不得而知，對(duì)于無效者應(yīng)盡快減量或停用激素以免造成不必要的藥物不良反應(yīng)。目前來說，肺移植仍然是唯一肯定有效的治療措施，但在臨床實(shí)施較困難。

　　伴發(fā)疾病鑒別警示征象應(yīng)早識(shí)別早治療

　　1979年至今，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，IPF患者胃食管反流發(fā)生率較正常人高，甚至高于哮喘患者。膠原血管病合并肺間質(zhì)纖維化患者的胃食管反流發(fā)生率也明顯增加。而大多數(shù)IPF合并酸性反流患者并未表現(xiàn)出典型的燒心等癥狀，肺功能指標(biāo)也未見明顯差異。一項(xiàng)納入40例系統(tǒng)性硬化癥患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，合并肺部病變患者的酸性或非酸性反流發(fā)生率明顯升高，反流程度與肺高分辨率CT所示纖維瘢痕程度，尤其是小葉中心纖維化有一定相關(guān)性。由于正常人群的胃食管反流發(fā)生率為10%~20%，24 h反流事件發(fā)生率不超過50次者均為正常，而纖維化性肺疾病降低肺臟順應(yīng)性且增加胸膜腔負(fù)壓，有可能誘發(fā)并加重胃內(nèi)容物反流，因此很難確認(rèn)胃食管反流與肺纖維化的因果關(guān)系。由于癥狀不典型，臨床常常忽視胃食管反流診斷。

　　當(dāng)間質(zhì)性肺疾病患者以慢性咳嗽為主要表現(xiàn)時(shí)，提示可能合并胃食管反流，應(yīng)考慮給予相應(yīng)治療。伴反酸、燒心癥狀的患者首選抑酸劑，無上述癥狀者首選胃動(dòng)力藥。IPF患者普遍存在阻塞性睡眠呼吸暫停，并且呼吸暫停低通氣指數(shù)與體質(zhì)指數(shù)呈正相關(guān)，與肺功能指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)，提示盡早治療阻塞性睡眠呼吸暫停將有利于改善患者生活質(zhì)量和預(yù)后。

　　IPF相關(guān)肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，尚未完全清楚。肺動(dòng)脈高壓水平與肺纖維化進(jìn)展程度相關(guān)即繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者，考慮肺動(dòng)脈高壓是由于血管床破壞減少及慢性缺氧性血管收縮所致；肺動(dòng)脈高壓的嚴(yán)重程度與肺纖維化程度并不相稱即不相稱肺動(dòng)脈高壓患者，細(xì)胞分子介質(zhì)、促血管增生-抑血管增生介質(zhì)平衡失調(diào)及間歇性低氧血癥可能起重要作用。IPF合并動(dòng)脈高壓患者的病死率明顯增加。

來源：藥品資訊網(wǎng)信息中心

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