ALK抑制劑耐藥機(jī)制及未來展望

　　基于兩項(xiàng)單臂化療后試驗(yàn)，作為c-MET/ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制劑的Crizotinib在2011年獲得了FDA加速審批，用于治療ALK陽性的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。在這一背景下，比較Crizotinib和常規(guī)化療療效的III期試驗(yàn)正在進(jìn)行中。“美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN）推薦crizotinib作為ALK陽性的晚期NSCLC患者標(biāo)準(zhǔn)藥物，其地位甚至超越了常規(guī)化療?！痹诩~約召開的第八屆紐約肺癌論壇上Alice T. Shaw教授在其報告如是說。

　　下一代ALK抑制劑正在研發(fā)中，目標(biāo)人群是逐漸對crizotinib耐藥的患者。研究人員正在收集接受crizotinib患者的耐藥突變譜的數(shù)據(jù)。

　　作為麻省總醫(yī)院胸部腫瘤中心的主治醫(yī)師、哈佛醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)助理教授、麻省理工學(xué)院David H. Koch綜合癌癥研究所的臨床調(diào)查者，Shaw教授探討了腫瘤耐藥機(jī)制和未來數(shù)年有望廣泛使用的下一代ALK抑制劑。

　　大約3%到5%的NSCLC患者存在ALK基因重排。作為結(jié)構(gòu)上與ALK相關(guān)的酪氨酸激酶受體，ROS1的重排也為人們所發(fā)現(xiàn)?！捌褚压嫉臄?shù)據(jù)顯示critotinib對ROS1陽性患者是有效的，” Shaw說道，“該藥尚未被批準(zhǔn)用于ROS1重排的NSCLC，但是腫瘤學(xué)家應(yīng)該意識到NSCLC中ALK和ROS1都是重要的分子靶點(diǎn)。”

　

　　依賴這兩種基因的肺癌患者特點(diǎn)為：發(fā)病年齡較之其他類型肺癌患者年輕10歲，且屬于體重輕或者非吸煙者，病理類型通常是腺癌。

　　在早期研究中36例ROS陽性患者接受crizotinib后均有不同程度的治療反應(yīng)。中位無進(jìn)展生存期尚未到達(dá)。不足10%的ALK陽性患者出現(xiàn)對crizotinib內(nèi)源性耐藥，而ROS陽性患者中類似的內(nèi)源性耐藥事件尚無報道。

　　盡管crizotinib療效確切，在某些時間點(diǎn)，特別是開始治療9到12個月時，患者會發(fā)生耐藥。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了ALK激酶自身次級突變譜，最常見的是L1196M“管家”基因突變。ALK融合基因擴(kuò)增也被發(fā)現(xiàn)。在近三分之二的耐藥患者中，沒有發(fā)現(xiàn)ALK耐藥突變，其他信號通路，如EGFR通路激活可能介導(dǎo)了crizotinib耐藥。

　　shaw教授指出，理解這些耐藥機(jī)制有助于加快下一代ALK抑制劑的研發(fā)，正進(jìn)入臨床的下一代ALK抑制劑主要使用對象是對crizotinib耐藥的ALK陽性的NSCLC患者。這些藥物中的多數(shù)同時也針對ROS1基因重排。

　　到目前為止，次級ALK基因突變對新型ALK抑制劑也表現(xiàn)出不同程度的反應(yīng)。研究進(jìn)展最為迅速的當(dāng)屬LDK378（諾華）和alectinib（羅氏）。

來源：藥品資訊網(wǎng)信息中心

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