新型口服抗凝藥物在心血管領(lǐng)域的研究進(jìn)展

　　血栓形成是引起急性心血管事件的最主要原因，抗血栓治療是防治心血管疾病的主要內(nèi)容之一?？寡ㄖ委煱鼓涂寡“逯委?，在抗凝治療中臨床最常用的傳統(tǒng)口服抗凝藥物維生素K拮抗劑（以華法林為代表）療效確切，但存在藥理作用不可預(yù)知、需頻繁監(jiān)測(cè)凝血功能并調(diào)整劑量、易受多種食物和藥物影響、出血風(fēng)險(xiǎn)增加等不足，使得臨床治療復(fù)雜化，患者依從性差。2011年歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì)（ESC）公布的一項(xiàng)對(duì)全球不同地區(qū)高危心房顫動(dòng)（房顫）患者接受抗凝治療情況的調(diào)查顯示，歐美等地區(qū)該類患者口服抗凝劑的比例僅40%～70%，而中國僅10%。房顫患者的抗凝治療率低，與華法林的局限性密不可分。傳統(tǒng)抗凝劑不能滿足臨床治療需求的局面推動(dòng)了新型口服抗凝劑（new oral anticoagulant,NOAC）的研發(fā)。目前比較成熟的有兩大類，即直接凝血酶（Ⅱa因子）抑制劑和Ⅹa因子抑制劑，前者代表藥物為希美加群與達(dá)比加群，后者代表藥物為利伐沙班與阿哌沙班。二者在機(jī)制和臨床證據(jù)等方面有不同，為幫助醫(yī)生在臨床應(yīng)用中更合理的選擇兩類藥物，本文擬綜述NOAC在心血管疾病防治中的研究進(jìn)展。

　　NOAC起效較華法林快，口服后短時(shí)間內(nèi)發(fā)揮最大抗凝作用；半衰期短，每日1～2次用藥；藥理作用可預(yù)測(cè)，無需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血功能及調(diào)整劑量；與食物和其他藥物間相互作用少。這些藥理學(xué)特性為NOAC提供了療效和安全性的保障，但直接凝血酶抑制劑和Ⅹa因子抑制劑的藥理學(xué)特點(diǎn)不盡相同。

　　希美加群是第一個(gè)口服直接凝血酶抑制劑，它是一種前體藥，在體內(nèi)經(jīng)代謝形成美拉加群后發(fā)揮抗凝作用。該藥易引起肝功能損害，甚至急性肝功能衰竭導(dǎo)致死亡。達(dá)比加群酯是達(dá)比加群的前體藥物，口服經(jīng)胃腸吸收后，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有直接抗凝活性的達(dá)比加群。酸性環(huán)境有利于達(dá)比加群酯的溶解吸收，當(dāng)PH > 4.0時(shí)幾乎不溶，因此其膠囊制劑為酒石酸顆粒。希美加群和達(dá)比加群酯主要經(jīng)腎排泄，用于腎功能不全患者時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

　　利伐沙班是第一個(gè)口服的直接Ⅹa因子抑制劑，藥動(dòng)學(xué)參數(shù)不隨年齡、體重、性別、種族而變化。利伐沙班生物利用度高（80% ～100%），給藥后2～4 h可快速達(dá)到血漿濃度峰值。用藥劑量中約2/3通過肝臟代謝降解，其中一半經(jīng)腎排泄，另一半經(jīng)糞便排泄，其余1/3以活性藥物原型形式由尿液排泄。阿哌沙班是在雷扎沙班基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得的變異體，主要經(jīng)糞便排泄，約22%經(jīng)腎排泄。由于Ⅹa因子抑制劑經(jīng)多途徑消除，只有小部分經(jīng)腎排泄，因此降低了對(duì)腎功能不全患者的危險(xiǎn)（表1）。

　　二、新型口服抗凝劑的作用機(jī)制

　　直接Ⅹa因子抑制劑高度選擇性地直接抑制Ⅹa因子，不需AT-Ⅲ因子輔助，既抑制血漿中游離的Ⅹa因子，也能抑制凝血酶原復(fù)合物中結(jié)合的Ⅹa因子，從而抑制凝血酶的產(chǎn)生，防止血栓形成。直接凝血酶抑制劑通過直接與凝血酶的活性部位相結(jié)合而抑制其活性，可抑制溶解的以及和纖維蛋白結(jié)合的凝血酶。

　　在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中，Ⅹa因子和Ⅱa因子處于內(nèi)源性和外源性激活途徑的共同通路上，通過抑制Ⅹa因子或Ⅱa因子能同時(shí)截?cái)鄡?nèi)外源性激活途徑。Ⅹa因子位于共同通路的起始，可將凝血酶原（Ⅱ因子）轉(zhuǎn)化為凝血酶（Ⅱa因子）。1分子Ⅹa因子可催化大約1000分子凝血酶的生成。Ⅹa因子相對(duì)于Ⅱa因子可在比較寬的濃度范圍內(nèi)激活凝血，具有更寬的時(shí)間窗。Ⅹa因子作用單一（促凝、致炎），而凝血酶作用相對(duì)復(fù)雜（如促凝、抗凝、致炎和細(xì)胞增殖等），抑制凝血酶具有更多不確定的多效性作用，如對(duì)凝血酶的持續(xù)抑制可能影響止血調(diào)控，而選擇性抑制Ⅹa因子并不影響正常的止血功能。

　　三、新型抗凝劑在心血管領(lǐng)域的臨床研究證據(jù)

　　抗凝治療在心血管領(lǐng)域主要用于房顫卒中預(yù)防和急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）二級(jí)預(yù)防。預(yù)防房顫患者血栓栓塞，已有研究表明NOAC療效不劣于或優(yōu)于華法林，出血方面的安全性與華法林相當(dāng)或是更優(yōu)。但存在問題值得臨床醫(yī)生關(guān)注，如希美加群的肝毒性，達(dá)比加群使胃腸道不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加及預(yù)防心肌梗死（MI）作用不如華法林，利伐沙班可降低中高危房顫患者的Ml發(fā)生率。在ACS二級(jí)預(yù)防研究中，希美加群療效肯定，但嚴(yán)重的肝毒性限制其臨床應(yīng)用，達(dá)比加群和阿哌沙班均未獲得理想的風(fēng)險(xiǎn)獲益比，只有利伐沙班在Ⅲ期臨床研究中取得了一定的良好結(jié)果。

　　1．房顫患者血栓栓塞預(yù)防：

　　RE-LY研究比較達(dá)比加群110mg和150 mg與華法林療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：達(dá)比加群110mg的療效不劣于華法林（非劣效性P < 0.001），大出血風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（P = 0.003）；而150 mg的療效優(yōu)于華法林（P < 0. 001），大出血風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)（P = 0.31）。但達(dá)比加群易引起消化道不良反應(yīng)：與華法林相比，達(dá)比加群150 mg組胃腸道大出血發(fā)生率顯著增加（1. 51%/年對(duì)1.02%/年，P < 0.001），110 mg組小幅度增加（1.12%/年對(duì)1.02%/年，P = 0.43）。達(dá)比加群組上消化道非出血不良事件發(fā)生率顯著高于華法林組（16.9 %對(duì)9.4%，P < 0.001），其中輕度癥狀者46.3%，中度癥狀者44.8%，癥狀嚴(yán)重者8.9%，達(dá)比加群組患者因此停藥比例達(dá)4%（華法林組為1.7%，P < 0.001），這可能與前文所述達(dá)比加群膠囊包含酒石酸顆粒有一定的關(guān)系。更重要的是，達(dá)比加群組MI風(fēng)險(xiǎn)高于華法林組，與華法林相比，達(dá)比加群110 mg組MI發(fā)生率小幅度增加（0.72%/年對(duì)0.53%/年，P = 0.07），150 mg組顯著增加（0.74%/年對(duì)0.53%/年，P = 0.048）。調(diào)整研究站點(diǎn)關(guān)閉期間無癥狀MI后，識(shí)別出28次另外的事件，事后分析發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群仍有增加MI風(fēng)險(xiǎn)趨勢(shì)：達(dá)比加群110 mg組（0.82%/年對(duì)0.64 %/年，P = 0.09），150 mg組（0.81%/年對(duì)0.64%/年，P = 0.12）。為進(jìn)一步明確達(dá)比加群與MI風(fēng)險(xiǎn)增加的相關(guān)性，Uchino和Hernandez匯總分析7項(xiàng)達(dá)比加群隨機(jī)對(duì)照非劣效研究n = 30 514。入選研究包括2項(xiàng)房顫卒中預(yù)防研究、1項(xiàng)急性靜脈血栓栓塞研究、1項(xiàng)ACS研究和3項(xiàng)短期深靜脈血栓形成預(yù)防研究，對(duì)照藥物包括華法林、依諾肝素或安慰劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與對(duì)照組相比，達(dá)比加群與較高的MI或ACS風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)（0.79%對(duì)1.19%，P = 0. 03）。使用修訂的RE-LY研究結(jié)果（P = 0.05）或排除短期研究（研究時(shí)間≤1個(gè)月，P = 0.03）后，MI或ACS風(fēng)險(xiǎn)仍然相似。即使采用多種分析方法和關(guān)聯(lián)量數(shù)，分析結(jié)果一致。雖然達(dá)比加群增加MI或ACS風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制尚不清楚，但長期使用希美加群可使促炎標(biāo)記物水平增加，Uchino等認(rèn)為同類藥物的達(dá)比加群也可能會(huì)產(chǎn)生某些對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化或血栓事件不利的影響。該分析所包括的7項(xiàng)研究中3項(xiàng)的對(duì)照藥物是華法林，而華法林的心血管獲益作用確切，推測(cè)達(dá)比加群可能并非直接增加上述風(fēng)險(xiǎn)，而是與缺乏對(duì)照藥物（如華法林）所具有的某些保護(hù)作用有關(guān)。

　　阿哌沙班較華法林更有效降低房顫患者卒中或全身性栓塞發(fā)生率，安全性更優(yōu)，并降低全因死亡率。ARISTOTLE研究結(jié)果顯示：與華法林相比，阿哌沙班使卒中或全身性栓塞發(fā)生率降低21%（P = 0.01），全因死亡率降低11%（P = 0.047），且阿哌沙班大出血發(fā)生率顯著降低（P < 0.001）。利伐沙班在非瓣膜病房顫患者卒中和非CNS全身性栓塞預(yù)防方面療效不劣于華法林，安全性更好。ROCKET-AF研究顯示：利伐沙班組主要終點(diǎn)事件（卒中或全身性栓塞）發(fā)生率不劣于華法林組（1.7%/年對(duì)2.2 %/年，非劣效性P < 0.001）；在安全性人群中，利伐沙班組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率較華法林組顯著降低21%（1.7%/年對(duì)2.2%/年，優(yōu)效性P = 0.01）。在次要療效終點(diǎn)中，利伐沙班組卒中、非CNS全身性栓塞和血管性死亡復(fù)合終點(diǎn)事件率較華法林組降低14%（3.11%/年對(duì)3.63%/年，P = 0.034），非CNS全身性栓塞發(fā)生率降低77%（0.04/年對(duì)0.19/年，P = 0. 003）。利伐沙班組大出血和臨床相關(guān)非大出血發(fā)生率與華法林組相當(dāng)（14.9 %/年對(duì)14.5%/年，P = 0.44），但關(guān)鍵器官出血發(fā)生率降低31%（0.8%/年對(duì)1.2%/年，P = 0. 007）、致死性出血發(fā)生率降低50%（0.2%/年對(duì)0.5%/年，P = 0.003）、顱內(nèi)出血發(fā)生率降低33%（0.5%/年對(duì)0.7 %/年，P = 0.02）。利伐沙班組MI發(fā)生率有降低趨勢(shì)（1.43%對(duì)1.78%，P = 0.121）。ROCKET-AF研究入選人群為中高危非瓣膜病房顫患者（既往有短暫性腦缺血發(fā)作、卒中或全身性栓塞史或有≥2項(xiàng)額外危險(xiǎn)因素），平均CHADS2評(píng)分3.5，高于RE-LY和ARISTOTLE研究的平均評(píng)分。2012AHA大會(huì)公布的ROCKET-AF研究在老年、伴心力衰竭或糖尿病房顫患者的亞組分析結(jié)果與總體研究結(jié)果一致，這為利伐沙班用于心血管高危因素的房顫患者提供了更加堅(jiān)實(shí)的循證支持。

　　基于以上研究證據(jù)，NOAC在新指南中的地位得到明顯提升。2012ESC房顫管理指南更新將NOAC的推薦級(jí)別提升為與華法林一致（Ⅰ，A）。但是，不同房顫指南對(duì)不同NOAC的推薦存在著差異?？紤]到對(duì)老年患者的影響及與其他藥物之間的相互作用，2012ESC房顫管理指南建議對(duì)于年齡≥80歲的患者或合并使用相互作用的藥物（如維拉帕米）時(shí)，應(yīng)用低劑量達(dá)比加群（110 mg，2次/d），而利伐沙班無需調(diào)整劑量。由于NOAC都經(jīng)腎臟排泄，其中達(dá)比加群以腎臟排泄為主要途徑，建議所有服用NOAC，尤其是達(dá)比加群的患者都應(yīng)定期檢測(cè)腎功能。指南描述了達(dá)比加群與心血管風(fēng)險(xiǎn)增加的爭(zhēng)議以及達(dá)比加群的胃腸道不良反應(yīng)，而這些在Ⅹa因子抑制劑的研究中未發(fā)現(xiàn)。2012AHA/ASA口服抗栓藥預(yù)防非瓣膜病房顫卒中的科學(xué)建議，對(duì)伴有中、高危卒中風(fēng)險(xiǎn)的非瓣膜房顫患者（既往短暫性腦缺血發(fā)作、卒中或全身性栓塞病史，或有≥2種危險(xiǎn)因素），惟一建議利伐沙班是華法林的合理替代選擇（Ⅱb，B）。

　　2．ACS二級(jí)預(yù)防：

　　REDEEMⅡ期研究評(píng)價(jià)達(dá)比加群預(yù)防急性MI后缺血性事件復(fù)發(fā)的療效和安全性，與安慰劑組相比，達(dá)比加群組大出血或臨床相關(guān)非大出血事件發(fā)生率呈顯著劑量依賴性升高（P < 0.001）。而心血管死亡、MI或卒中的復(fù)合終點(diǎn)未見相應(yīng)獲益，研究被迫終止。旨在評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)抗血小板基礎(chǔ)上聯(lián)用阿哌沙班對(duì)ACS患者治療效果的APPRAISE 2研究，大出血事件發(fā)生率顯著增加（P = 0.001），未見缺血性事件（心血管死亡、MI或缺血性卒中）發(fā)生率有降低（P = 0.51），研究提前終止。

　　ATLAS ACS 2-TIMI 51研究是一項(xiàng)國際多中心、隨機(jī)、雙盲Ⅲ期臨床研究，旨在探討口服利伐沙班能否有效降低ACS患者心血管死亡、MI和卒中的發(fā)生率并評(píng)估其出血風(fēng)險(xiǎn)。共納入15 526例高危患者，其中半數(shù)有ST段抬高型MI病史，所有患者在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，隨機(jī)分為兩種劑量（2.5 mg和5 mg，2次/d）利伐沙班組或安慰劑組，平均隨訪13個(gè)月。結(jié)果顯示：與安慰劑相比，利伐沙班使主要療效終點(diǎn)（心血管死亡、MI或卒中）發(fā)生率降低16%（P = 0.008）。利伐沙班2.5 mg，2次/d劑量組使心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低34%（P = 0.002）、全因死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低32%（P = 0.002）。安全性方面，利伐沙班組非冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)相關(guān)TIMI大出血（P < 0.001）及顱內(nèi)出血（P = 0.009）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均顯著增加，但未增加致死性出血風(fēng)險(xiǎn)（P = 0.66）。2.5mg，2次/d組致死性出血風(fēng)險(xiǎn)顯著低于5 mg，2次/d組（P = 0.04），是平衡獲益與風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)化選擇。ATLAS ACS 2 - TIMI 51研究是近年來ACS二級(jí)預(yù)防最重要的突破性進(jìn)展，它提示在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用利伐沙班能進(jìn)一步獲益。鑒于研究對(duì)象中亞洲人群占1/5，該研究結(jié)果對(duì)中國ACS二級(jí)預(yù)防也有指導(dǎo)價(jià)值。2012 ESC STEMI指南首次推薦低劑量利伐沙班（2.5 mg，2次/d）用于ST段抬高型MI患者抗凝治療（Ⅱb，B）列，為這類患者提供了新的治療選擇。

　　3. 不同類型NOAC的差異性：

　　較為成功進(jìn)入臨床的直接凝血酶抑制劑和Ⅹa因子抑制劑克服了華法林的一些臨床局限性，但二者之間也存在著差異。2012ESC房顫指南推薦的服藥方法為，達(dá)比加群和阿哌沙班均2次/d口服，利伐沙班1次/d口服，服用利伐沙班更簡(jiǎn)單方便，可能依從性更好。在藥理學(xué)特性上，Ⅹa因子抑制劑的生物利用度高，利伐沙班10mg的生物利用度高達(dá)100%，利伐沙班20 mg隨食物同服時(shí)生物利用度亦達(dá)100%，阿哌沙班也有較高的生物利用度34%～ 88%；而直接凝血酶抑制劑則較低，達(dá)比加群的前體藥物達(dá)比加群酯經(jīng)胃腸道吸收的生物利用度僅5%；達(dá)比加群主要經(jīng)腎臟排泄，禁用于腎功能衰竭患者，而Ⅹa因子抑制劑利伐沙班和阿哌沙班可通過多種途徑排泄，減輕了腎臟負(fù)擔(dān)；直接凝血酶抑制劑希美加群嚴(yán)重的肝毒性在其他新型口服抗凝藥中尚未發(fā)現(xiàn)。直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群的胃腸道出血及非出血不良反應(yīng)均較華法林顯著增加；據(jù)強(qiáng)生藥品研究與開發(fā)臨床研究報(bào)告顯示，雖然胃腸道出血及上消化道出血發(fā)生率在利伐沙班（分別為1.13%、0.72%）均較華法林（分別為0.84%、0.44%）升高，但致死性胃腸道出血發(fā)生率低于華法林[腸胃道上部（吐血或黑糞癥）：0.01%對(duì)0.06%；腸胃道下部：0對(duì)0.01%）]，利伐沙班的腹瀉發(fā)生率也低于華法林（5.33%對(duì)5.57%）。

　　兩類藥物對(duì)心血管的保護(hù)作用可能不同。Christersson等對(duì)直接凝血酶抑制劑（希美加群、達(dá)比加群）和Ⅹa因子抑制劑（利伐沙班、阿哌沙班）的研究進(jìn)行了匯總分析（n = 138948），共包含28個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究（希美加群5個(gè)、達(dá)比加群9個(gè)、利伐沙班7個(gè)、阿哌沙班7個(gè)），涵蓋了關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE預(yù)防（13項(xiàng)研究）、VTE治療（5項(xiàng)研究）、房顫患者血栓栓塞預(yù)防（6項(xiàng)研究）和ACS治療（4項(xiàng)研究）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：直接凝血酶抑制劑的冠狀動(dòng)脈事件風(fēng)險(xiǎn)增加，其中達(dá)比加群為顯著增加（P = 0.021），希美加群增加不明顯（OR 1.65；95% CI 0.56～4.80；P = 0.368）；Ⅹa因子抑制劑使冠狀動(dòng)脈事件風(fēng)險(xiǎn)降低，其中利伐沙班為顯著降低（P < 0.001），阿哌沙班降低不明顯（OR 0.94；95% CI 0.82～1.07；P = 0.333）。這項(xiàng)分析與前文所述的RELY研究及達(dá)比加群7項(xiàng)研究分析結(jié)果相似，從而表明，Ⅹa因子抑制劑的心血管保護(hù)作用優(yōu)于直接凝血酶抑制劑。針對(duì)這一結(jié)論，Mak等進(jìn)行了深入探討：與Ⅹa因子抑制劑相比，直接凝血酶抑制劑在凝血過程中的作用存在矛盾，它通過抑制凝血酶而于擾凝血酶誘導(dǎo)的蛋白C活化，蛋白C是一種天然抗凝劑，也是凝血酶生成后負(fù)反饋系統(tǒng)的一部分，對(duì)蛋白C活化的抑制反而促進(jìn)了凝血過程。Christersson等研究發(fā)現(xiàn)長期口服直接凝血酶抑制劑使MI患者炎癥標(biāo)記物水平升高；在未接受阿司匹林治療的房顫患者中，達(dá)比加群組血栓前狀態(tài)標(biāo)志物尿11-去氫血栓烷β2水平較華法林組高。據(jù)此推測(cè)，血栓形成、炎癥和血小板活化通路之間的某些影響可能與Ⅹa及Ⅱa因子抑制劑心血管保護(hù)作用的差異性相關(guān)。

　　Bauer明確提出動(dòng)脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病，已知Ⅹa因子具有對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的促炎作用，Ⅹa因子抑制劑利伐沙班可能具有降低炎癥因子水平、改善動(dòng)脈粥樣硬化的作用。因此，Ⅹa因子抑制劑可能通過阻斷Ⅹa因子發(fā)揮抗凝作用的同時(shí)還具有抑制炎癥、保護(hù)心血管的作用。抑制凝血酶較易產(chǎn)生反彈現(xiàn)象從而引起不預(yù)期的栓塞事件，Hoppensteadt等研究發(fā)現(xiàn)直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群在使用中所觀察到的不良事件，如MI可能與凝血酶的非選擇性抑制有關(guān)。關(guān)于Ⅹa因子和Ⅱa因子的機(jī)制以及與心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)之間的具體關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。

　　

　　4．NOAC局限性：

　?。?）沒有拮抗劑，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重出血無特異性、針對(duì)性治療，也缺乏如NR監(jiān)測(cè)華法林抗凝強(qiáng)度的臨床使用的指標(biāo)。

　?。?）研究限于非瓣膜病房顫，初步研究發(fā)現(xiàn)對(duì)瓣膜病房顫和瓣膜置換術(shù)患者血栓栓塞的預(yù)防，達(dá)比加群的療效與安全性均差于華法林，心臟瓣膜置換術(shù)后的血栓負(fù)荷重，可能需對(duì)Ⅱa與Ⅹa因子雙重拮抗，這是新抗凝藥的局限，是華法林的優(yōu)勢(shì)。

　?。?）上市時(shí)間短，需上市后安全性監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)。

　?。?）價(jià)格昂貴。

　　四、總結(jié)

　　NOAC在房顫患者卒中預(yù)防方面顯示療效不劣于華法林，除希美加群的肝毒性和達(dá)比加群增加MI風(fēng)險(xiǎn)和胃腸道不良反應(yīng)外，出血事件方面安全性良好。在ACS二級(jí)預(yù)防，利伐沙班是目前惟一在Ⅲ期臨床研究獲得良好結(jié)果的NOAC。但從用藥安全性，Ⅹa因子抑制劑相對(duì)于直接凝血酶抑制劑在肝腎損害和心血管保護(hù)等方面的優(yōu)勢(shì)為臨床特殊人群的選擇用藥提供了參考。

來源：藥品資訊網(wǎng)信息中心

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