中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診斷與治療指南

　　彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是成人淋巴瘤中最常見的一種類型，并且是一組在臨床表現(xiàn)和預(yù)后等多方面具有很大異質(zhì)性的惡性腫瘤。其發(fā)病率占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的31％～34％，在亞洲國家一般大于40％。

　　我國2011 年一項(xiàng)由24 個(gè)中心聯(lián)合進(jìn)行、共收集10 002 例病例樣本的分析報(bào)告指出，在中國DLBCL占所有NHL的45.8%，占所有淋巴瘤的40.1%。

　　作為一種侵襲性NHL，DLBCL的自然病程相對較短，但一定比例的患者可以在接受恰當(dāng)治療后得到治愈。既往，DLBCL的治療以化療為主，患者在接受包含蒽環(huán)類藥物的聯(lián)合化療后，約1/3 患者生存期在5 年以上。

　　利妥昔單抗聯(lián)合化學(xué)治療方案的出現(xiàn)進(jìn)一步將DLBCL患者的長期生存率明顯提高。而PET-CT引入疾病評估體系后，能更精確地指導(dǎo)臨床的治療和判斷疾病的預(yù)后。現(xiàn)參照《ESMO彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診斷、治療和隨訪的臨床推薦》以及《NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南非霍奇金淋巴瘤分冊》，并結(jié)合中國的實(shí)際情況，我們制訂了本指南。

　　一、定義

　　DLBCL 是腫瘤性大B淋巴細(xì)胞呈彌漫性生長，腫瘤細(xì)胞的核與正常組織細(xì)胞的核大小相近或大于組織細(xì)胞的核，通常大于正常淋巴細(xì)胞的2 倍。

　　在WHO 的2008 年分類中，根據(jù)組織形態(tài)學(xué)改變將DLBCL分為中心母細(xì)胞型、免疫母細(xì)胞型以及間變型，特殊的少見亞型如縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤、血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤和富于T細(xì)胞/組織細(xì)胞型等。

　　二、診斷、分期及預(yù)后

　　1.診斷：

　　DLBCL依靠活檢組織病理學(xué)和免疫組化分析明確診斷。需要針對CD20、CD3、CD5、CD10、BCL-2、BCL-6、GCET1、FOXP1、IRF4/MUM1、Ki-67 及CD21 進(jìn)行檢測。某些病例可選做cyclin D1、κ/λ、CD138、EBV、ALK、HTLV1等。

　　疑有病變的淋巴結(jié)應(yīng)盡量完整切除行病理檢查，細(xì)針穿刺或粗針穿刺活檢一般不適用于初發(fā)淋巴瘤的診斷。

　　在特定情況下，無法對可疑淋巴結(jié)進(jìn)行切除活檢時(shí)，細(xì)針或粗針穿刺活檢聯(lián)合其他輔助技術(shù)［免疫組化，流式細(xì)胞術(shù)，PCR技術(shù)擴(kuò)增克隆性免疫球蛋白輕、重鏈基因（IgL、IgH）和T 細(xì)胞受體（TCR）基因重排，針對t（14;18）、t（8;14）、t（3;v）FISH 檢測等］可以對淋巴瘤進(jìn)行診斷（參照2012 版NCCN指南的建議）。

　　如果所取的組織其檢查結(jié)果無法幫助臨床醫(yī)師對疾病作出診斷，應(yīng)該再次進(jìn)行活檢。DLBCL是一種多基因作用所致的腫瘤，顯示基因?qū)W的異質(zhì)性。

　　隨著DNA 微陣列（DNA microarray）技術(shù)的出現(xiàn)，依據(jù)基因表達(dá)模式的不同，將DLBCL分為生發(fā)中心B細(xì)胞樣淋巴瘤（germinal center B-cell-like lymPHoma）、活化B 細(xì)胞樣淋巴瘤（activated B-cell-like lymPHoma）和第三型DLBCL（Type 3 DLBCL）。

　　通過檢測生發(fā)中心B細(xì)胞標(biāo)志（CD10、BCL-6、GCET1）和非生發(fā)中心的B 細(xì)胞標(biāo)志（FOXP1、MUM1）可將DLBCL分為GCB 亞型和nonGCB 亞型，盡管這種應(yīng)用免疫組化進(jìn)行病理分型對臨床預(yù)后的指導(dǎo)意義仍有爭議，但仍建議保留此病理分型以進(jìn)一步積累數(shù)據(jù)。

　　2.分期及預(yù)后：

　　目前分期采用Ann Arbor/Cotswords 分期系統(tǒng)對DLBCL患者進(jìn)行分期。通過全面的分期檢查，可以準(zhǔn)確地了解腫瘤的病變侵犯范圍及患者的機(jī)體狀況。但是其對患者預(yù)后判斷的臨床價(jià)值不及國際預(yù)后指數(shù)（IPI），因此在制定最佳治療方案時(shí)并不建議作為主要參考因素。

　　IPI 是目前公認(rèn)的DLBCL預(yù)后判斷指標(biāo)，預(yù)后不良因素包括：年齡＞60 歲、病變?yōu)棰?Ⅳ期、LDH＞正常值上限、ECOG體能狀態(tài)評分≥2 及結(jié)外侵犯部位≥2 處。低危組（0~1分）、低中危組（2 分）、高中危組（3 分）、高危組（4~5分）患者5年總體生存率分別為70%~80%、50%~60%、40%~50%和20%~30%。

　　年齡調(diào)整的IPI（aaIPI）以病變?yōu)棰?Ⅳ期、LDH＞正常值上限、體能狀態(tài)ECOG評分≥2 作為評分標(biāo)準(zhǔn)，適用于年齡＜60歲的患者。

　　三、治療

　　1.治療前評估：

　　治療前必須進(jìn)行以下檢查項(xiàng)目（1）病史包括B癥狀。（2）體格檢查：包括一般狀況、全身皮膚、淺表淋巴結(jié)（特別是韋氏環(huán)）、肝脾和腹部腫塊。（3）體能狀態(tài)。（4）實(shí)驗(yàn)室檢查：血、尿、便常規(guī)，肝、腎功能，心電圖（EKG），LDH，β2-微球蛋白（β2-MG）。

　?。?）除常規(guī)檢查外，DLBCL 患者治療前都應(yīng)該接受骨髓穿刺和活檢，以明確是否存在骨髓受侵犯。骨髓活檢樣本至少應(yīng)在1.0 cm以上。

　　（6）檢測HBV表面抗原/抗體和核心抗原/抗體、HBV DNA拷貝數(shù)以及HIV，對丙型肝炎指標(biāo)的檢測只要求在高危個(gè)體中進(jìn)行。

　?。?）影像學(xué)檢查：①所有患者應(yīng)行頸部、胸部、腹部、盆腔CT 檢查；②PET-CT已經(jīng)在國際上廣泛地應(yīng)用于淋巴瘤患者的精確診斷和療效評價(jià)，建議進(jìn)行；③心臟超聲影像；④胃腸道受侵時(shí)行胃腸內(nèi)鏡檢查；⑤中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）受侵時(shí)行腰椎穿刺以及磁共振成像（MRI）檢查。

　　2.一線治療方案選擇：

　　在利妥昔單抗問世之前，傳統(tǒng)的以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的CHOP（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松）方案是DLBCL的一線治療，隨著利妥昔單抗的應(yīng)用，DLBCL患者的長期存活率得到明顯改善，這使得DLBCL成為有可能實(shí)現(xiàn)長期無病生存的一種惡性腫瘤。目前推薦的一線治療選擇：

　?。?）年輕（年齡≤60 歲）低危（aaIPI 0~1 分）患者：標(biāo)準(zhǔn)治療為6~8 個(gè)療程的R-CHOP21。MInT 研究亞組分析結(jié)果提示，aaIPI 為1 分的患者對標(biāo)準(zhǔn)治療的應(yīng)答水平總體上低于aaIPI 為0 分的患者，因此有必要進(jìn)一步進(jìn)行治療分層。

　　aaIPI為0 分的患者可考慮6 個(gè)療程R-CHOP21 方案；而aaIPI 為1分的患者則考慮8 個(gè)療程R-CHOP21方案，若患者同時(shí)伴有巨大腫塊（≥7.5 cm）可在8 個(gè)療程R-CHOP21方案的基礎(chǔ)上加入受累野放療（RT），或直接采用高強(qiáng)度R-ACVBP方案。

　　（2）年輕高危（aaIPI≥2 分）患者：目前尚無標(biāo)準(zhǔn)方案，推薦在R-CHOP 的基礎(chǔ)上增加藥物或給藥密度以提高療效。對于經(jīng)治療后達(dá)到完全緩解（CR）的高?；颊?，也推薦進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植（AHSCT）作為鞏固治療。

　?。?）老年（年齡>60 歲）患者：考慮8R-6CHOP21 治療。對于其中的超高齡（年齡>80 歲）患者，若無心功能不全，則推薦6 個(gè)療程的R-miniCHOP21方案；若存在心功能不全，則應(yīng)慎用阿霉素。如為睪丸DLBCL，在接受化療之后建議行對側(cè)睪丸放療。

　　3.CNS預(yù)防治療：

　　中高危和高?；颊?，特別是對于1 個(gè)以上部位結(jié)外累及或LDH 升高的患者，有CNS 復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。CNS預(yù)防治療對于這些患者是必需的。睪丸和乳腺淋巴瘤患者應(yīng)接受CNS預(yù)防治療。

　　4.復(fù)發(fā)、難治患者的治療選擇：

　　可選擇其他與CHOP無交叉耐藥的藥物即二線方案化療±利妥昔單抗或個(gè)體化方案。如患者具備移植條件且達(dá)CR或部分緩解（PR）則于化療后行造血干細(xì)胞移植（HSCT）±局部RT（30～40 Gy），或進(jìn)入臨床試驗(yàn)；如患者不具備移植條件或治療之后疾病狀態(tài)仍為穩(wěn)定或進(jìn)展則進(jìn)入臨床試驗(yàn)或行最佳支持治療。

　　5.并發(fā)癥治療：

　?。?）CNS侵犯的防治：存在鼻旁竇、睪丸和骨髓受累，或是LDH升高且有兩個(gè)或以上結(jié)外位點(diǎn)受累的患者可能存在較高的淋巴瘤CNS侵犯風(fēng)險(xiǎn)，可考慮4~8 次鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤（MTX）±阿糖胞苷（Ara-C）或3.0~3.5 g/m2MTX靜脈滴注作為預(yù)防；若患者同時(shí)存在CNS 實(shí)質(zhì)受累則應(yīng)考慮將全身性MTX加入治療方案；若患者同時(shí)存在軟腦膜受累則考慮4~8次鞘內(nèi)注射MTX±Ara-C±3.0~3.5 g/m2MTX靜脈滴注。

　?。?）心臟不良反應(yīng)的防治：主要是控制蒽環(huán)類藥物累積總量，對于老年患者尤為重要。阿霉素在450~550 mg/m2，表柔比星低于900 mg/m2，吡柔比星低于900 mg/m2，米托蒽醌低于140 mg/m2。

　?。?）HBV 再激活：我國DLBCL 患者的HBV 攜帶率較高，使用化療藥物或利妥昔單抗均可能引起HBV的再激活，導(dǎo)致暴發(fā)性肝炎等嚴(yán)重后果。根據(jù)美國肝病學(xué)會(huì)（AASLD）、歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)（EASL）以及亞太肝臟研究學(xué)會(huì)（APASL）關(guān)于HBV再激活的管理建議，所有計(jì)劃接受化療或利妥昔單抗治療的患者應(yīng)先檢查乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg），若為陽性則必須在腫瘤開始治療之前檢測病毒載量并啟動(dòng)合適的抗病毒治療。

　　如果HBV DNA ≤ 2000IU/ml 或化療療程1 年以下者可選用拉米夫定或替比夫定進(jìn)行抗病毒治療。反之，則首選恩替卡韋或替諾福韋進(jìn)行抗病毒治療。在化療和（或）利妥昔單抗治療期間，應(yīng)密切監(jiān)測HBV各項(xiàng)指標(biāo)的變化。

　　在完成腫瘤治療后的至少半年內(nèi)仍有必要保持抗病毒治療，有條件的患者應(yīng)持續(xù)抗病毒治療至達(dá)到肝病治療終點(diǎn)［乙型肝炎病毒e 抗原（HBeAg）陽性患者出現(xiàn)HBeAg 血清轉(zhuǎn)換，HBV DNA持續(xù)處于不可檢測水平，以及HBeAg陰性患者的HBsAg消失］。

　　四、隨訪

　　1.時(shí)間：完成治療后第1 年每3 個(gè)月1 次；第2 年每6 個(gè)月1 次，3 年以上每年1 次。

　　2.內(nèi)容：血常規(guī)、肝腎功能、LDH、β2-MG、EKG、腹部（肝臟、胰臟、腹膜后）B超、X線胸片（正側(cè)位）或CT，以及其他必要檢查。療效標(biāo)準(zhǔn)療效評估建議在治療完成后8 周進(jìn)行，具體標(biāo)準(zhǔn)見表1、2。

　　國際臨床研究提示基于PET/CT 的中期療效評估存在一定的預(yù)后價(jià)值，可考慮在完成2~4 個(gè)療程的治療后進(jìn)行。評估結(jié)果為CR的患者應(yīng)繼續(xù)完成既定治療方案，評估結(jié)果為PR而腫瘤體積縮小程度較高的患者也可考慮繼續(xù)完成既定治療方案或加入針對局灶腫塊的RT，評估結(jié)果為PR但腫瘤體積縮小程度不理想的患者可考慮直接轉(zhuǎn)入二線治療，而評估結(jié)果為疾病穩(wěn)定或進(jìn)展的患者則應(yīng)立即轉(zhuǎn)入二線治療。

　　1. 一線治療方案：R-CHOP21：利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松【1 類】；R-劑量調(diào)整EPOCH：利妥昔單抗+依托泊苷+潑尼松+長春新堿+環(huán)磷酰胺+阿霉素【2B類】；R-miniCHOP21：利妥昔單抗+減劑量的CHOP21（劑量降為標(biāo)準(zhǔn)劑量的二分之一至三分之一）。

　　2.對左心功能不全患者的一線治療方案：R-CEOP：利妥昔單抗+ 環(huán)磷酰胺+ 依托泊苷+ 長春新堿+ 潑尼松；R-CDOP：利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+脂質(zhì)體阿霉素+長春新堿+潑尼松。

　　3.一線鞏固治療：治療后達(dá)到CR的高?；颊呖梢钥紤]進(jìn)行大劑量化療+自體造血干細(xì)胞移植。

　　4. 二線治療方案（考慮大劑量化療+自體造血干細(xì)胞移植）：DHAP（地塞米松+順鉑+阿糖胞苷）±利妥昔單抗；ESHAP（依托泊苷、甲潑尼龍、順鉑、阿糖胞苷）±利妥昔單抗；GDP（吉西他濱+地塞米松+順鉑）±利妥昔單抗；GemOX（吉西他濱+奧沙利鉑）±利妥昔單抗；ICE（異環(huán)磷酰胺+卡鉑+依托泊苷）±利妥昔單抗；MINE（美司鈉/異環(huán)磷酰胺、米托蒽醌和依托泊苷）±利妥昔單抗；劑量調(diào)整EPOCH（依托泊苷+潑尼松+長春新堿+環(huán)磷酰胺+阿霉素）±利妥昔單抗。

　　5. 二線治療方案（不考慮大劑量化療+自體造血干細(xì)胞移植）：臨床試驗(yàn)；CEPP+利妥昔單抗；EPOCH（依托泊苷+潑尼松+長春新堿+環(huán)磷酰胺+阿霉素）+利妥昔單抗。

來源：藥品資訊網(wǎng)信息中心

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