非小細(xì)胞肺癌KRAS突變的靶向治療新進(jìn)展

　　非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）在世界范圍內(nèi)居于腫瘤所致死亡之首。傳統(tǒng)化療有效率有限，靶向藥物單藥或聯(lián)合化療藥物使用，不僅可延長患者的生存期，更可明顯提高患者的生活質(zhì)量。故靶向藥物以其高效低毒的特點(diǎn)逐漸成為臨床腫瘤治療的首選藥物。

　　研究表明，50%的非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生是由于一系列的驅(qū)動(dòng)基因，包括EGFR，KRAS，ALK，Akt，MEK，PI3K，BRAF等。其中最常見的為EGFR和KRAS突變。目前非小細(xì)胞肺癌靶向治療的藥物主要有EGFR-TKI，包括吉非替尼和厄洛替尼兩種靶向藥物。越來越多的研究試驗(yàn)表明，臨床EGFR-TKI治療有效者，多數(shù)也會(huì)在治療后6～12個(gè)月發(fā)生不同程度的耐藥現(xiàn)象，而部分NSCLC患者對(duì)EGFR-TKI初次使用就不敏感。

　　研究表明，吉非替尼敏感與耐藥發(fā)生于不同機(jī)制，KRAS基因突變可導(dǎo)致對(duì)TKI原發(fā)耐藥，MET原癌基因增殖、EGFR的T790M突變可導(dǎo)致TKI繼發(fā)耐藥。

　　KRAS基因是EGFR下游的一個(gè)信號(hào)通路，突變的KRAS基因不依賴于上游EGFR活化，不斷激活MAPK信號(hào)途徑的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移以及抵抗凋亡。EGFR和KRAS基因突變不同時(shí)存在，其原因可能與EGFR傳導(dǎo)通路下游的KRAS-MAPK信號(hào)途徑有關(guān)。KRAS與EGFR基因突變幾乎從不同時(shí)發(fā)生于同一NSCLC中，兩者的基因突變?cè)诜伟┑陌l(fā)生中是相互排斥的。

　　克服KRAS突變導(dǎo)致的非小細(xì)胞肺癌原發(fā)性耐藥的主要策略是：以RAS信號(hào)通路為靶標(biāo)的抗腫瘤治療，主要有三個(gè)途徑。

　　1.法尼基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑（FTIs）

　　RAS蛋白翻譯后羧基端的法尼基化是RAS蛋白定位于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)所必需的首要的修飾過程。因此，RAS蛋白翻譯后羧基端的法尼基化是開發(fā)新的合理的抗RAS信號(hào)通路治療藥物的早期靶標(biāo)?？梢蚤_發(fā)以下幾種RAS蛋白法尼基化抑制劑：（1）RAS蛋白C端的CAAX序列類似物，這種CAAX序列類似物能與法尼基化轉(zhuǎn)移酶競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合；（2）開發(fā)一些能與已經(jīng)法尼基化的焦磷酸基團(tuán)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合的化合物；（3）開發(fā)被稱作為雙底物類似物的藥物同時(shí)具有法尼基化的焦磷酸鹽和CAAX序列的特性，從而模擬RAS蛋白法尼基化過程中的轉(zhuǎn)變狀態(tài)。

　　最近，一些制藥公司通過使用“化合物庫”的高通量篩選已經(jīng)鑒定并開發(fā)出許多有潛力的法尼基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑。如國鼎生物科技股份有限公司研發(fā)的新藥安卓健。這些藥物在培養(yǎng)細(xì)胞中已顯示出有效地抑制RAS蛋白的法尼基化，研究人員高度期待這些藥物對(duì)20%的具有RAS基因突變的人類腫瘤產(chǎn)生有效作用。因此，法尼基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑對(duì)克服EGFR-TKI耐藥顯示廣闊的前景。

　　2.抗RAS和RAF的反義寡核苷酸

　　以RAS蛋白信號(hào)通路為靶標(biāo)的另一種治療方法是抑制RAS和下游靶標(biāo)c-RAF1的表達(dá)。有藥廠正在著手研發(fā)能有效地減少細(xì)胞內(nèi)RAS或c-RAFI表達(dá)的寡核苷酸磷硫酰衍生物，通過RNAi技術(shù)可以抑制Capan-I細(xì)胞突變的KRAS蛋白表達(dá)，從而導(dǎo)致ERK活性下調(diào)，阻止Capan-I細(xì)胞克隆形成和裸鼠腫瘤形成。

來源：藥品資訊網(wǎng)信息中心

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