HER-2陽性乳腺癌腦轉移治療新進展

　　隨著乳腺癌患者的生存期明顯延長，出現腦轉移的概率也在增加。乳腺癌腦轉移發(fā)生率基于人群估算的腦轉移發(fā)生率為5.1%，在早期乳腺癌女性中腦轉移發(fā)生比例則較低，基于大規(guī)模長期隨訪IBCSG研究，10年CNS復發(fā)率為5.2%，CNS作為首個復發(fā)部位的發(fā)生率為1.3%。而在轉移性乳腺癌女性中，基于病例系列研究，腦轉移的發(fā)生率約為10%~16%，但是基于尸檢系列報告，腦轉移發(fā)生率則提高到20%~30%。HER-2陽性乳腺癌腦轉移的發(fā)生率高于HER-2陰性乳腺癌腦轉移的發(fā)生率。

　　乳腺癌患者出現腦轉移多提示預后不良，但是腦轉移患者的死因不僅由于神經系統(tǒng)癥狀導致，還包括了全身疾病的進展，所以局部治療聯(lián)合全身治療既可提高顱內腫瘤的控制率還能改善全身癥狀。因此探索新的更有效的治療手段成為臨床的研究熱點。

　　目前手術、立體定向放射外科學（stereotactic radiosurgergy，SRS）、全腦放射治療（whole-brain radiotherapy，WBRT）為腦轉移的一線治療方法，隨著綜合治療的發(fā)展，化療、靶向治療也取得了一些可喜的進步。本文就乳腺癌腦轉移的治療作一綜述。

　　一、HER-2陽性乳腺癌腦轉移現有治療方法

　　1、全腦放療：全腦放療目前是最常用的治療方法，通常劑量為300cGy/f×10f；完全緩解（CR） /部分緩解（PR）率可達60%。WBRT作為腦轉移患者的初始治療手段已有50多年的歷史。目前WBRT仍是治療腦轉移患者的一個重要手段，因為WBRT不僅能緩解75%~85%乳腺癌腦轉移患者的神經系統(tǒng)癥狀，還提高了患者的中位生存期。未經正規(guī)治療的腦轉移患者的自然生存期一般為1~2個月，而WBRT可將乳腺癌腦轉移患者的中位生存期提高至4~6個月。

　　（1）WBRT的適應證：WBRT適用于顱內多發(fā)腫瘤、瘤體直徑<75px、腫瘤位于不適合手術或 SRS治療以及一般狀況尚可的患者。

　?。?）WBRT的不良反應：盡管WBRT治療乳腺癌腦轉移能有效緩解患者癥狀，提高生活質量，延長患者生存期，但其并發(fā)癥較多，包括急性和遲發(fā)性不良反應。包括惡心、嘔吐、脫發(fā)、失聰、急性或亞急性皮膚反應、嗜睡，大多數急性不良反應都可在治療結束后消失。

　　2、手術治療：適用于淺表的轉移病灶、病灶多為1~2個、KPS 評分較高、無腦外轉移灶及一般狀況好的腦轉移患者。手術治療單發(fā)的乳腺癌腦轉移患者的中位生存期可長達12個月，這也與手術患者的一般狀態(tài)較好有關。但是遺憾的是，臨床上僅有不超過三分之一的患者適合手術治療。

　　3、立體定向放射：外科乳腺癌腦轉移患者的局部治療，除WBRT外還可選擇SRS治療。SRS因其高精確度、微創(chuàng)性等特點，目前已廣泛應用于腦轉移瘤的治療。可處理那些通過常規(guī)外科手術無法處理的病變，例如位于大腦深層或功能區(qū)的病變。SRS適用于顱內病灶少于3個、不超過75px的轉移灶和局部控制率達80%以上。

　　4、化療：在乳腺癌腦轉移治療上不常用，因為難以找到有效的化療方案，許多藥物無法通過血腦屏障而發(fā)揮較好的抗腫瘤效應。但近年來也有一些化療藥物用于乳腺癌腦轉移的臨床應用。

　?。?）Temozolamide（替莫唑胺）：替莫唑胺是近年研發(fā)的新藥，它是一種口服烷化劑，可以通過血腦屏障，具有抗中樞神經系統(tǒng)惡性腫瘤作用，所以其在腦轉移瘤治療中的應用備受關注。Siena 等研究發(fā)現替莫唑胺單藥治療63例腦轉移患者（來源于黑色素瘤、非小細胞肺癌和乳腺癌）的總有效率（包括部分有效及穩(wěn)定狀態(tài)） 分別為40%、24%、19%。但也有研究報道替莫唑胺單藥治療乳腺癌腦轉移并無明顯的有效率。還有部分學者認為替莫唑胺為放療增敏劑，在一項52例腦轉移患者的Ⅱ期隨機臨床研究中，5例來源于乳腺癌，分別接受單純放療或放療聯(lián)合替莫唑胺治療，放療聯(lián)合替莫唑胺治療明顯提高了客觀有效率。因此，替莫唑胺對乳腺癌腦轉移的治療作用仍需大樣本的隨機臨床研究證實。

　　（2）卡培他濱：卡培他濱作為復發(fā)轉移乳腺癌的一線化療藥物，在轉移性乳腺癌中無論是單藥還是聯(lián)合其他化療藥物都有較好的抗腫瘤效應。卡培他濱能否通過人的血腦屏障目前還不清楚，但在動物實驗的藥代動力學研究中顯示卡培他濱及其代謝產物可以少量通過血腦屏障，此外有一個小樣本的關于卡培他濱在乳腺癌腦轉移患者的臨床研究，也顯示在乳腺癌腦轉移患者可能有一定的臨床應用價值。

　?。?）動脈內灌注卡鉑：轉移性腦腫瘤包膜完整且為非浸潤性生長，而且CT和MRI顯像表明強化的腦轉移灶存在豐富的動脈血液供應和血管腫瘤屏障損傷。因此，經腫瘤局部動脈血管給藥更利于轉移性腫瘤細胞對化療藥物的暴露。藥理學研究顯示，經動脈給藥能使瘤體內的藥物濃度比靜脈給藥至少增加3~5.5倍。一項關于動脈內灌注卡鉑（CBP 200mg/min，連用2 天）和替莫唑胺（150mg/min，連用5 天） 的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，每4周1次，治療復發(fā)或有癥狀的殘余MBT患者。目前此研究的Ⅰ期臨床研究已經完成，顯示此方案的耐受性良好，主要表現為血液學毒性，經MRI檢查隨訪發(fā)現有達PR和SD的病例。

　　此外，最近有報道采用大劑量甲氨蝶呤治療伴軟腦膜疾病患者的緩解率可達26%，值得臨床進一步探索。

　　二、分子靶向治療

　　隨著腫瘤分子生物學的研究進展，分子靶向治療乳腺癌腦轉移也成為目前研究的熱點。

　　1、曲妥珠單抗

　　盡管目前沒有證據表明曲妥珠單抗能夠透過血腦屏障，但是運用曲妥珠單抗（抗HER-2治療）可以延緩腦轉移發(fā)生。有一項研究對1458例臨床Ⅰ~Ⅲ期浸潤型乳腺癌患者隨訪分析，數據結果表明：HER-2陰性、HER-2陽性未接受赫賽汀輔助治療和HER-2陽性接受赫賽汀輔助治療患者，發(fā)生腦轉移事件的中位時間分別為19.8個月、10.3個月和20.3個月。結論為赫賽汀輔助治療可顯著延緩腦轉移的發(fā)生，該治療組患者出現腦轉移的間隔時間與HER-2陰性患者基本相同。此外，放療能夠增加曲妥珠單抗在腦脊液中的濃度，在放療的同時配合曲妥珠單抗治療可以增加腦轉移治療的療效。

　　臨床前研究表明，某些藥物可以增加血腦屏障對曲妥珠單抗的通透性，生理鹽水治療小鼠（57天）、赫賽汀單藥治療小鼠（59天）以及vardenafil單藥治療小鼠（50天）相比，赫賽汀+vardenafil處理小鼠的平均生存時間顯著較長（72 天），赫賽汀+ vardenafil組的生存較赫賽汀單藥組延長了大約20%。而MRI引導聚焦超聲開放血腦屏障靶向曲妥珠單抗給藥也是增加腦脊液中的濃度的一種方法。近年來也有一些小樣本的臨床研究報道曲妥珠單抗鞘內注射可以用來治療HER-2陽性MBC軟腦膜癌病，值得臨床進一步推廣。

　　2、拉帕替尼（lapatinib）

　　拉帕替尼是一個以Her-1和Her-2為靶點的口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，它可以通過血腦屏障。在一項最新的多中心研究中，初步分析了104例HER-2（+）乳腺癌腦轉移患者，既往接受曲妥珠單抗治療和放療失敗后應用拉帕替尼治療。其中8例患者達到部分緩解，顱內病灶縮?。贿€有17例患者在治療后顱內病灶體積較前有所變化，平均縮小20%。

　　一項發(fā)表在Lancet Oncol關于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱在既往未經治療的HER-2陽性腦轉移乳腺癌患者的療效。本研究為單隊列Ⅱ期開放式、多中心臨床研究，符合入組條件的患者為：①存在腦轉移的HER-2-陽性乳腺癌患者；②既往沒有接受過全腦放射、卡培他濱和拉帕替尼治療。每個療程為21天，方案為每日口服1250mg拉帕替尼，并且在療程第1天至第14天按2000mg/m2的劑量口服卡培他濱。研究者入組了45例患者，99%的患者可評價治療有效性，患者的中位隨訪時間為21.2個月。29例患者存在客觀中樞神經系統(tǒng)治療反應，所有的患者都為部分反應。研究結果表明，拉帕替尼和卡培他濱對HER-2陽性腦轉移乳腺癌患者有效。但是還需要進行Ⅲ期臨床研究進一步證實。

　　3、HER-2陽性乳腺癌腦轉移其他靶向藥物研究進展

　　阿法替尼的Ⅱ期研究顯示，阿法替尼治療經曲妥珠單抗治療失敗后的HER-2+MBC患者具有初步活性，一項比較阿法替尼與阿法替尼聯(lián)合長春瑞濱治療HER-2過表達MBC腦轉移患者的Ⅱ期研究正在進行中。Neratinib的一項Ⅱ期開放性單臂研究也正在HER-2過表達乳腺癌腦轉移患者中進行。

　　三、結語

　　腦轉移發(fā)生在30%~50%的轉移性HER-2陽性的乳腺癌患者中。在彌漫性腦轉移的患者中，治療基于WBRT，目前可供選擇的系統(tǒng)性治療方案很少。

來源：藥品資訊網信息中心

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