靶向藥物抗藥后治療方案

　　隨著生物醫(yī)藥技術(shù)的不斷發(fā)展，靶向藥物的研究愈加成熟、完善。靶向藥物主要分為小分子靶向藥物和單克隆抗體兩類。小分子靶向藥物通常為細(xì)胞信號傳導(dǎo)抑制劑，一般通過特異性阻斷腫瘤生長、增殖過程中所需的信號傳導(dǎo)通路，達(dá)到治療的目的。單克隆抗體為淋巴細(xì)胞雜交瘤產(chǎn)生的、只針對復(fù)合抗原分子上某一單個(gè)抗原決定簇的特異性抗體，一般通過激活和加強(qiáng)人體自身免疫系統(tǒng)來抵御病毒細(xì)胞的入侵。本文將主要圍繞小分子靶向藥物進(jìn)行分析。

　　小分子靶向藥物根據(jù)其作用靶點(diǎn)有相應(yīng)的分類?，F(xiàn)臨床檢測及腫瘤治療常見的靶點(diǎn)有幾下幾種：KIT蛋白（CD117）；EGFR表皮生長因子受體；VEGFR血管內(nèi)皮生長因子受體；HER2蛋白（c-erbB-2）；TOP2A；ER和PR（激素受體）。此外，還有一些處于研究階段的較有潛力的靶點(diǎn)如KRAS。目前市面上靶向藥物主要代表品種有美羅華、希羅達(dá)、赫賽汀、格列衛(wèi)、易瑞沙、愛必妥、特羅凱，國產(chǎn)藥物有凱美納、恩度等，除此之外，還有一些新的靶向藥物，尚處于較早期的臨床實(shí)驗(yàn)階段，有些已經(jīng)取得了不錯(cuò)進(jìn)展，如KRAS抑制劑安卓健，此類藥物被稱為探索性靶向藥，前景可觀。

　　盡管分子靶向治療已深入多種腫瘤的治療當(dāng)中，其臨床使用中依舊面臨一些問題，此類問題中，針對靶向藥物的耐藥現(xiàn)象研究，一直為關(guān)注熱點(diǎn)之一。對于分子靶向藥物耐藥問題，廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院大腫瘤科主任林麗珠教授表示：“對于特定的靶向藥物，使用前應(yīng)做相關(guān)的基因檢測，弄清楚患者體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞上是否有符合相關(guān)靶向藥物“打擊”的位點(diǎn)。有了“敏感”的靶點(diǎn)，藥物才能起效。”由此可知，避免靶向治療耐藥，治療前的基因檢測很重要。

　　目前靶向治療臨床中出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象較多，且針對其耐藥性研究已有一定進(jìn)展的一類分子靶向藥物主要有非小細(xì)胞肺癌表皮生長因子-酪氨酸激酶抑制劑（EGFRTKIs）。目前臨床上常用的EGFRTKIs為易瑞沙（吉非替尼）、特羅凱（厄洛替尼），其耐藥分為原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性（獲得性）耐藥。原發(fā)性耐藥是指使用EGFRTKIs治療后未見獲益，其原因主要為患者自身EGFR基因未發(fā)生突變，也有研究表明，KRAS基因發(fā)生突變，與EGFRTKIs原發(fā)耐藥相關(guān)（KRAS基因突變可能導(dǎo)致EGFRTKIs原發(fā)性耐藥）。繼發(fā)性耐藥是指接受EGFRTKIs治療后出現(xiàn)療效而后又惡化，其耐藥機(jī)制仍未完全明確，已有研究表明，EGFRTKIs繼發(fā)性耐藥可能與腫瘤細(xì)胞二次突變、T790M突變、C-Met基因擴(kuò)增等原因相關(guān)。

　　對于EGFRTKIs的耐藥處理，第10屆中國肺癌高峰論壇發(fā)布的非小細(xì)胞肺癌小分子EGFRTKIs耐藥處理共識中提供的策略為：

　　1、EGFR突變型肺癌，建議檢測BIM和L747S，以發(fā)現(xiàn)原發(fā)性耐藥患者。

　　2、對EGFRTKIs耐藥的突變性肺癌，建議重新活檢以明確耐藥的分子機(jī)制，鼓勵(lì)患者參加相應(yīng)的臨床試驗(yàn)。

　　3、對EGFRTKIs繼發(fā)耐藥的無癥狀緩慢進(jìn)展突變型肺癌，建議繼續(xù)使用EGFRTKIs。

　　4、表現(xiàn)為孤立進(jìn)展的EGFRTKIs繼發(fā)耐藥，建議在繼續(xù)使用EGFRTKIs的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用局部治療。局部治療手段的選擇以最小創(chuàng)傷為基本原則。

　　5、對EGFRTKIs獲益、繼發(fā)耐藥后接受細(xì)胞毒藥物治療再次耐藥的EGFR突變型患者，可再考慮使用EGFRTKIs。

　　6、對一種EGFRTKI耐藥的突變型肺癌，不推薦立即轉(zhuǎn)換第二種EGFRTKIs。

　　可以看出，對原發(fā)性耐藥的處理策略，共識提及的較少。目前，對于EGFRTKIs原發(fā)性耐藥的研究主要進(jìn)展為對KRAS基因突變的研究，由于KRAS基因突變可導(dǎo)致非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）對EGFRTKIs原發(fā)耐藥，專家預(yù)測以RAS信號通路為靶標(biāo)的抗腫瘤治療研究有可能克服EGFRTKIs原發(fā)耐藥。據(jù)悉，針對KRAS突變的非小細(xì)胞肺癌新藥安卓健與國內(nèi)一線城市的部分三甲醫(yī)院有臨床實(shí)驗(yàn)的合作，國內(nèi)的患者有機(jī)會用藥，從該藥物中受益。對于明確由KRAS突變引起EGFRTKIs原發(fā)性耐藥的患者，參加相關(guān)KRAS抑制劑如安卓健的臨床研究亦是一個(gè)很好的選擇。

來源：慧聰制藥工業(yè)網(wǎng)

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