白血病異基因造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)的預(yù)防

　　異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）是治療白血病的最主要手段，甚至是治愈某些白血病的唯一方法。多種因素可影響allo-HSCT的療效，其中移植后復(fù)發(fā)是影響移植后生存的最主要因素。

　　根據(jù)國際骨髓移植協(xié)作中心統(tǒng)計(jì)白血病行allo-HSCT后復(fù)發(fā)率可高達(dá)60%，除慢性髓性白血?。–ML）外，一旦移植后復(fù)發(fā)，不管采用什么手段治療，其5 年生存率僅有9%~25%。因此，近年來研究者越來越重視針對移植后復(fù)發(fā)的預(yù)防策略研究。我們就目前臨床上為降低allo-HSCT后白血病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，移植前后可采取的預(yù)防措施進(jìn)行綜述。

　　一、移植前及移植過程中的處理

　　1.移植時(shí)機(jī)：

　　選擇合適的移植時(shí)機(jī)對預(yù)防復(fù)發(fā)十分重要，而最佳的移植時(shí)機(jī)取決于白血病的類型、危險(xiǎn)分層、疾病緩解狀態(tài)等因素。

　?、賹τ诟呶＜毙园籽。ˋL），多主張?jiān)谡T導(dǎo)完全緩解（CR）并鞏固治療CR1 狀態(tài)下盡快行allo-HSCT；對于低中危AL，是在CR1后持續(xù)鞏固化療還是進(jìn)行allo-HSCT 仍存在爭議。最新一項(xiàng)來源歐美多個(gè)研究中心數(shù)據(jù)的Meta 分析顯示高危急性非淋巴細(xì)胞白血病（ANLL）CR1時(shí)行清髓性allo-HSCT能使復(fù)發(fā)率降低50%，長期生存率提高12%，而對于低中危ANLL，因移植相關(guān)毒性不能使患者受益，可待CR1后復(fù)發(fā)時(shí)再考慮行allo-HSCT。

　?、趯τ跇?biāo)危急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL），研究認(rèn)為可在CR2時(shí)選擇移植，也有研究者認(rèn)為應(yīng)該盡早行allo-HSCT，即使鞏固化療后監(jiān)測微小殘留病（MRD）仍處于高水平，此時(shí)選擇HLA全相合allo-HSCT，其生存率仍明顯優(yōu)于CR2時(shí)移植和強(qiáng)化化療包括自體造血干細(xì)胞移植者。

　?、蹖τ谠l(fā)性耐藥患者，國內(nèi)外研究表明早期移植療效優(yōu)于晚期移植。我們曾報(bào)道對行2~3 個(gè)療程化療仍未獲CR的患者進(jìn)行allo-HSCT，其5 年生存率可達(dá)（44.6±8.1）%。

　?、軐τ贑R1后復(fù)發(fā)的患者，一些回顧性研究資料表明繼續(xù)化療獲CR2時(shí)移植和直接移植者長期生存差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，通常在CR1復(fù)發(fā)后1 個(gè)療程化療仍無效予以allo-HSCT。

　?、輰τ贑ML患者，按照NCCN指南，酪氨酸激酶抑制劑（TKI）是CML慢性期患者的首選治療，只有在TKI 治療無效或不能耐受情況下，才主張對慢性期患者進(jìn)行allo-HSCT。因受經(jīng)濟(jì)條件限制，基于中國國情，國內(nèi)專家共識認(rèn)為CML慢性期仍作為allo-HSCT的指征。對于CML加速器和急變期患者，使用TKI獲CR后進(jìn)行移植療效優(yōu)于未獲得CR的患者。

　　2. 預(yù)處理方案：

　　allo-HSCT對白血病的療效依賴于預(yù)處理的強(qiáng)度和移植物抗白血?。℅VL）效應(yīng)。預(yù)處理強(qiáng)度在一定范圍內(nèi)對白血病細(xì)胞的殺傷作用呈劑量依賴性，但同時(shí)其毒性亦呈劑量依賴性。另外，不同疾病在移植后的GVL效應(yīng)存在較大的差異，如CML移植后GVL效應(yīng)較強(qiáng)，ALL 移植后GVL 效應(yīng)相對較弱，同時(shí)GVL 效應(yīng)與移植后MRD水平相關(guān)，移植后高M(jìn)RD狀態(tài)下效應(yīng)細(xì)胞不足以清除殘留白血病。

　　因此，如何使預(yù)處理毒性與GVL效應(yīng)達(dá)到有效的平衡是選擇合理的預(yù)處理方案的關(guān)鍵。來源于大樣本的前瞻性與回顧性資料顯示對于無合并癥和年齡<50 歲的患者，選擇清髓性預(yù)處理方案對降低移植后復(fù)發(fā)率優(yōu)于非清髓性預(yù)處理方案，對于存在嚴(yán)重合并癥和年齡≥50 歲的患者，經(jīng)非清髓性預(yù)處理方案移植后復(fù)發(fā)率增加，但其移植相關(guān)毒性低于清髓性預(yù)處理方案，兩者總體生存率差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對于移植前未緩解的患者，近年一些研究資料和我們的結(jié)果表明，更強(qiáng)的清髓性方案有利于降低移植后復(fù)發(fā)率和提高總生存率。

　　3. MRD水平：

　　目前臨床上主要使用多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)檢測白血病相關(guān)異常免疫表型或?qū)崟r(shí)定量PCR方法檢測白血病相關(guān)基因（如WT-1、NPM1、FLT3、BCR-ABL等）作為檢測MRD的主要手段。研究表明移植前化療期間MRD處于較高水平者（≥0.1%）較MRD處于低水平或陰性者復(fù)發(fā)率顯著升高，對前者可予以強(qiáng)化化療以達(dá)到降低移植前MRD水平和減少復(fù)發(fā)的目的，但也有研究表明對遺傳學(xué)高危的部分白血病患者即使經(jīng)化療后MRD轉(zhuǎn)為陰性，其移植后復(fù)發(fā)率仍高于低中危白血病，針對這部分患者移植后采用一些預(yù)防復(fù)發(fā)的措施，對降低復(fù)發(fā)十分重要。移植時(shí)和移植后定期監(jiān)測MRD有助于預(yù)測復(fù)發(fā)概率。

　　Walter等對99例接受allo-HSCT的ANLL-CR1患者進(jìn)行分析，移植時(shí)MRD陽性組患者移植后2 年復(fù)發(fā)率顯著高于MRD陰性組患者（64.9% 對17.6，P<0.001）。Yan等對814 例患者大樣本前瞻性研究顯示根據(jù)移植后MRD水平早期進(jìn)行干預(yù)治療，如IL-2 或供者淋巴細(xì)胞輸注（DLI）有助于降低移植后復(fù)發(fā)率，改善移植患者長期生存。

　　二、移植后處理

　　1. 移植物抗宿主病（GVHD）預(yù)防策略的改進(jìn)：

　　當(dāng)前預(yù)防GVHD的藥物主要是環(huán)孢素（CsA）、甲氨蝶呤、普樂可復(fù)、霉酚酸酯等，這些藥物在影響GVHD的同時(shí)也影響GVL，為了實(shí)現(xiàn)GVHD與GVL分離，目前研究者聚焦于一些新型免疫抑制劑和免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞用于GVHD預(yù)防，期待達(dá)到GVHD與GVL分離。

　?。?）西羅莫司：又稱雷帕霉素，是一種大環(huán)內(nèi)酯抗生素類免疫抑制劑，與鈣調(diào)神經(jīng)抑制劑CsA 不同，該藥除阻斷輔助性T淋巴細(xì)胞、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞增殖外，還能促進(jìn)CD4+CD25+FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）產(chǎn)生，發(fā)揮免疫抑制作用，同時(shí)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明西羅莫司在實(shí)體腫瘤和血液系統(tǒng)腫瘤中具有潛在的抗腫瘤效應(yīng)，且可能通過活化PI3Ks/AKT信號途徑實(shí)現(xiàn)。目前已有研究將西羅莫司替代CsA和其他免疫抑制劑合用取得預(yù)防GVHD、降低復(fù)發(fā)率的初步療效。

　?。?）免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞：目前已應(yīng)用于臨床的預(yù)防GVHD的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞主要是間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）和Treg。國內(nèi)兩個(gè)關(guān)于MSC預(yù)防GVHD的Ⅱ期臨床前瞻性研究結(jié)果不完全一致。Ning等的研究結(jié)果表明MSC與造血干細(xì)胞共輸注雖能減輕GVHD，但卻增加移植后復(fù)發(fā)率；而Liu等的研究結(jié)果表明MSC共輸注后促進(jìn)血小板恢復(fù)，且不增加移植后復(fù)發(fā)率。我們的前瞻性研究顯示allo-HSCT 后植入功能不良患者接受MSC 治療后未見白血病復(fù)發(fā)率增加。

　　另外，在臨床上MSC用于難治性GVHD的治療報(bào)告中，大部分研究顯示未見白血病復(fù)發(fā)率增高。MSC在allo-HSCT中的應(yīng)用是否增加移植后白血病復(fù)發(fā)還有待于進(jìn)行大樣本多中心的前瞻性研究。Treg作為一種免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，其防治GVHD的作用在大量的動物實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)，近年來國外已有研究者將Treg 應(yīng)用于臨床GVHD預(yù)防。

　　Di Ianni等首次報(bào)道高危血液病患者在HLA半相合allo-HSCT移植前預(yù)先輸注Treg 能減輕GVHD，促進(jìn)淋巴細(xì)胞重建，減少感染概率，同時(shí)不減低GVL效應(yīng)。Brustein等使用同一臍血體外擴(kuò)增來源的Treg 在移植后第1、15 天分別回輸給臍血移植受者，結(jié)果表明與未接受Treg回輸對照組相比，前者Ⅱ~Ⅳ級急性GVHD發(fā)生率明顯下降，同時(shí)感染和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)并未增加。

　?。?）快速遞減免疫抑制劑：GVHD發(fā)生同時(shí)伴有GVL效應(yīng)，目前臨床上對于高危白血病患者，快遞遞減免疫抑制劑誘導(dǎo)GVL效應(yīng)是降低移植后復(fù)發(fā)率常用的方法之一。FredHutchinson癌癥中心對2656例接受清髓性預(yù)處理allo-HSCT血液病患者進(jìn)行回顧性分析顯示快遞遞減免疫抑制劑可明顯降低復(fù)發(fā)率。

　　我們對移植前難治、復(fù)發(fā)白血病高腫瘤負(fù)荷患者采用超強(qiáng)預(yù)處理方案（氟達(dá)拉濱30 mg/m2 -10~-6 d，阿糖胞苷2 g/m2 -10~-6 d，全身照射4.5 Gy -5~-4 d，環(huán)磷酰胺60 mg/kg -3~-2 d，依托泊苷600 mg/d -3~-2 d），移植后第30 天開始對無明顯急性GVHD患者快速遞減免疫抑制劑（每周遞減CsA 總量的20%），統(tǒng)計(jì)3 年復(fù)發(fā)率為33.3%，3 年總生存率達(dá)48%。

　　2. 過繼細(xì)胞：

　　對于高危白血病患者，移植后早期進(jìn)行DLI、抗原特異性T 細(xì)胞、NK細(xì)胞、CIK 細(xì)胞等發(fā)揮GVL效應(yīng)，可降低移植后白血病復(fù)發(fā)。其中臨床應(yīng)用最多、療效最為肯定的是DLI。過繼細(xì)胞輸注可降低GVHD發(fā)生率與致死率，多主張?jiān)谠煅亟ā⑶逗象w形成、移植后30 d 內(nèi)仍無Ⅰ級以上急性GVHD者中進(jìn)行。

　　國內(nèi)Yan等對移植后標(biāo)危AL患者進(jìn)行MRD監(jiān)測，若MRD陽性者給予改良DLI，即G-CSF動員的供者外周血干細(xì)胞，同時(shí)給予短程免疫抑制劑預(yù)防GVHD，若供者來源DLI受限，則改為IL-2 治療，該研究表明基于MRD狀態(tài)進(jìn)行改良DLI較IL-2 治療更能有效降低白血病移植后復(fù)發(fā)率。

　　3. 疫苗：

　　抗白血病T細(xì)胞對同種異體抗原和白血病相關(guān)抗原產(chǎn)生應(yīng)答，是抗白血病疫苗研制和應(yīng)用的基礎(chǔ)，近年來成為預(yù)防復(fù)發(fā)的研究熱點(diǎn)之一。根據(jù)針對的抗原不同，目前研制出的抗白血病疫苗主要可分為兩類：①針對特定抗原的疫苗，針對次要組織相容性抗原、白血病相關(guān)抗原如PR1、WT1、BCR-ABL等；

　　②具有廣泛抗白血病效應(yīng)的疫苗，如基因修飾輻照白血病細(xì)胞、白血病衍生樹突細(xì)胞等。1995年，Kwak等報(bào)道供者接受HLA相合受者源性特異性基因型疫苗后可誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性T細(xì)胞，后者過繼輸注到受者體內(nèi)后能使受者腫瘤蛋白水平下降。

　　目前腫瘤相關(guān)疫苗主要在CML、AML、骨髓增生異常綜合征患者中應(yīng)用，30%~80%患者觀察到臨床療效，如MRD下降、細(xì)胞遺傳學(xué)緩解等，但因相關(guān)研究結(jié)果均來源于小樣本臨床試驗(yàn)，疫苗對復(fù)發(fā)和長期生存的影響有待進(jìn)一步探討。

　　4. 細(xì)胞因子：

　　一些重組細(xì)胞因子如IL-2、IL-12、IFN-γ等可能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞應(yīng)答達(dá)到分離GVHD與GVL的目的。小鼠移植模型研究顯示這些細(xì)胞因子能抑制同種異體反應(yīng)性CD4+T 細(xì)胞增殖，從而減輕GVHD，但卻保留供者CD4+、CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的GVL效應(yīng)。

　　國內(nèi)外前瞻性臨床研究表明低劑量重組IL-2 治療安全有效，能使高危移植患者受益，長期維持疾病緩解狀態(tài)，但這些研究均為小樣本資料，移植后細(xì)胞因子能否預(yù)防白血病復(fù)發(fā)有待于進(jìn)行大樣本多中心的前瞻性研究。與IL-2 一樣，IL-12、IFN-γ等在動物實(shí)驗(yàn)中也證實(shí)具有良好的預(yù)防GVHD并保留GVL效應(yīng)，但是相關(guān)臨床研究目前鮮有報(bào)道。

　　5. 靶向藥物：為預(yù)防疾病復(fù)發(fā)，常根據(jù)MRD狀態(tài)，使用一些靶向藥物進(jìn)行早期干預(yù)治療。PH 陽性ALL是白血病中預(yù)后較差的類型，其GVL效應(yīng)較弱，血液學(xué)復(fù)發(fā)成為此類患者移植后的主要問題。近年來研究報(bào)道移植后對具有分子生物學(xué)復(fù)發(fā)傾向的PH 陽性ALL、CML患者予以TKI 維持治療，能快速產(chǎn)生分子生物學(xué)應(yīng)答，從而達(dá)到CR 狀態(tài)。

　　相反，我們的一組回顧性資料顯示不考慮MRD 盲目性應(yīng)用TKI 伊馬替尼可能對降低PH 陽性ALL 移植后復(fù)發(fā)不利，其機(jī)制與伊馬替尼存在免疫抑制、不利于移植后GVL效應(yīng)有關(guān)［31］。因此，我們認(rèn)為對于Ph 陽性ALL 移植后患者應(yīng)用TKI 應(yīng)當(dāng)基于MRD情況。除TKI 外，F(xiàn)LT-ITD3 靶向藥物索拉非尼、DNA甲基化抑制劑如阿扎胞苷，以及CD20、CD52單克隆抗體等在ANLL、慢性淋巴細(xì)胞白血病等移植后患者中使用也取得了一定的療效。

　　綜合上述，復(fù)發(fā)是白血病患者allo-HSCT失敗的主要原因，一旦復(fù)發(fā)后患者對各種治療措施反應(yīng)較差，最終導(dǎo)致死亡，因此預(yù)防復(fù)發(fā)成為改善白血病移植患者長期生存的重要課題。移植前最大限度清除白血病患者M(jìn)RD，選擇合適的移植時(shí)機(jī)和預(yù)處理方案；移植后采用一種或多種手段進(jìn)行早期干預(yù)，降低腫瘤負(fù)荷，發(fā)揮GVL效應(yīng)，從而達(dá)到有效降低白血病患者allo-HSCT 后復(fù)發(fā)率、改善生存的目的。

來源：藥品資訊網(wǎng)信息中心

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