依杜沙班預防靜脈血栓復發(fā)不劣于華法林

　　2013年歐洲心臟病學會年會（ESC 2013）公布的Hokusai-VTE研究數(shù)據(jù)顯示，新型口服抗凝血劑—Xa因子抑制劑依杜沙班（edoxaban）預防急性癥狀性靜脈血栓栓塞療效不劣于華法林（warfarin）。

　　急性癥狀性靜脈血栓栓塞（VTE）患者標準治療與新型口服抗凝劑（NOACs）對比的試驗共有4項。第一種試驗藥物是凝血酶抑制劑達比加群，即4年前的RECOVER試驗研究；其次是2種因子Xa抑制劑，分別在EINSTEIN-DVT和EINSTEIN-PE中進行研究；較近的是阿哌沙班，在AMPLIFY試驗中進行。HOKUSAI-VTE是上述所有試驗中最大的一項，共隨機納入8240名患者?，F(xiàn)將試驗結(jié)果總結(jié)如下：

　　1）在預防癥狀性或致命性VTE復發(fā)方面，初始肝素抗凝治療后采用依杜沙班與采用華法林相比，呈非劣效性；

　　2）通過12個月隨訪和不同治療期確定療效的非劣效性；

　　3）就治療期重大或臨床相關(guān)非重大出血的主要安全性結(jié)果而言，依杜沙班優(yōu)于維生素K拮抗劑（VKA）華法林；

　　4）全劑量（60mg，每日一次）和減劑量（30mg，每日一次）依杜沙班的療效和安全性相似，后者用于體重<60kg或肌酐清除率降低（CrCl≥30及≤50 ml/min）的患者；

　　5）在事先規(guī)定的“嚴重PE”亞群患者中，依杜沙班效應(yīng)似乎優(yōu)于華法林。

　　雖然HOKUSAI-VTE在很大程度上與其他VTE的NOAC試驗的納入/排除標準和結(jié)果定義相同，但它也有一些獨特的設(shè)計和患者群特點，這些特點值得特別關(guān)注：

　　1）這是唯一一項允許采用靈活抗凝治療時間的研究（3到12個月之間），目的是模擬“真實”條件；

　　2）所有患者，不管采用何種實際治療時間，均被隨訪12個月（大大長于其他多數(shù)試驗），并納入校正后的ITT分析；

　　3）華法林組治療窗內(nèi)時間（TTR）以各參與中心為中心進行了跟蹤，將結(jié)果盲式反饋給研究人員，以保證華法林治療的高質(zhì)量；

　　4）這是首次明確使用成像和生物標志工具對急性PE患者進行風險分層的研究，也是首次測試依杜沙班治療事先定義的“嚴重”PE亞群患者效應(yīng)的研究。

　　如何解讀HOKUSAI-VTE結(jié)果，并將其應(yīng)用到與RECOVER、EINSTEIN和AMPLIFY等試驗的比較中？就效應(yīng)而言，與包含VKA和低分子量肝素的標準療法相比，所有NOACs均呈非劣效性（同時也呈非優(yōu)效性）。在安全性方面（出血并發(fā)癥），相對于常規(guī)治療，他們也呈非劣效性，也可能優(yōu)于常規(guī)治療；到目前為止，阿哌沙班的安全性最佳。與利伐沙班或阿哌沙班不同（但與達比加群類似），依杜沙班開始時并非作為單藥使用，而是在“傳統(tǒng)”的腸道外（皮下或靜脈）肝素初始治療后使用。

　　這種治療方案對DVT或“不嚴重”PE患者可能不太方便，特別是在立即或早期出院及門診治療情況下。另一方面，過去的DVT或PE家庭治療試驗也已成功地實現(xiàn)了從肝素治療到VKA治療的轉(zhuǎn)換。而且，對初始時間就給患者使用新藥存在疑慮的醫(yī)生來說，開始時用低分子量肝素，然后在形勢完全得到控制時馬上轉(zhuǎn)換到NOAC，這樣的過程會舒服些。在住院最初幾個小時或幾天內(nèi)，醫(yī)生對病人血液動力學穩(wěn)定性不確定的情況下尤其如此。

　　HOKUSAI-VTE對急性VTE NOACs治療大樣本隨機對照試驗計劃作了總結(jié)。研究共納入27000多名病人，幾乎是15年前低分子量肝素試驗所納入人數(shù)的4倍。這些試驗是成功的，藥物也已通過了首次有效性和安全性試驗。第二步嚴峻考驗，即其在“現(xiàn)實生活”中的價值及特定臨床環(huán)境中的應(yīng)用，利伐沙班已經(jīng)獲得相關(guān)的試驗批準，其他3種藥物的試驗也可能會在幾個月后獲批。除證實其在日常條件下的有效性和安全性外，NOACs還必須在其令人關(guān)注的隊列研究和管理試驗中證明自身高昂成本的合理性，例如展示病人治療滿意度、生活質(zhì)量改善、住院時間縮短、重大出血并發(fā)癥導致再次住院數(shù)量下降等等。

　　背景：

　　急性靜脈血栓栓塞（VTE）需要起效快、耐受良好、效果持久的療法。依杜沙班是最新的口服因子Xa抑制劑，劑量每天一次（OD）。

　　方法：

　　Hokusai VTE是一項針對急性癥狀性VTE患者的隨機雙盲試驗，評估最初肝素療程后，60 mg依杜沙班OD與華法林（目標INR：2-3）治療對癥狀性VTE復發(fā)的影響。根據(jù)就醫(yī)診斷（PE vs. DVT）、基線風險因素（臨時VTE風險因素vs.所有其他因素）和依杜沙班劑量調(diào)整（低體重、肌酐清除率降低和/或使用強P-gp抑制劑），對合格病人進行分層。研究設(shè)計允許采取靈活的治療時間，分3、6或12個月，以反映通常的臨床實踐。但所有患者隨訪時間均為12個月。主要效應(yīng)結(jié)果是癥狀性DVT復發(fā)、非致命PE和致命PE等的綜合結(jié)果。主要安全性結(jié)果為臨床相關(guān)出血（重大出血或臨床相關(guān)非重大出血）。由不知情委員會對所有疑似效應(yīng)結(jié)果和安全性事件作出裁決。主要分析以修改后的意向治療人群首次事件時間為基礎(chǔ)，使用Cox比例風險模型。通過其他分析評估治療時間（3、6或12個月）、指數(shù)事件（DVT或PE）和PE嚴重程度的影響。

　　結(jié)果：

　　2010年1月至2012年9月，隨機納入39個國家453家臨床基地的8292名患者。研究人群基線特征和風險因素與早先發(fā)布的研究具有可比性。中位暴露時間7個月，末次隨訪時間為2013年4月。已獲得230項主要結(jié)果事件，以滿足研究假說的試驗需要。數(shù)據(jù)庫于2013年6月最終數(shù)據(jù)提交時實施鎖定。

　　結(jié)論：

　　Hokusai VTE研究結(jié)果將解決治療及長期預防急性癥狀性VTE患者VTE復發(fā)時，依杜沙班相對于華法林的效應(yīng)、安全性和耐受性問題。

來源：藥品資訊網(wǎng)信息中心

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