癌癥驅(qū)動(dòng)基因的研究進(jìn)展之非小細(xì)胞肺癌

　　在最新一期的《Cancercell》雜志上來(lái)自麻省總醫(yī)院的RebeccaS.Heist和JeffreyA.Engelman發(fā)表了一篇題為“SnapShot:Non-SmallCellLungCancer”的文章。文章以概略圖加上主題內(nèi)容簡(jiǎn)介及推薦了10篇文獻(xiàn)，簡(jiǎn)明扼要地歸納了非小細(xì)胞性肺癌（NSCLC）當(dāng)前臨床前景、肺癌的體細(xì)胞“驅(qū)動(dòng)”基因突變圖譜，為廣大研究人員提供了重要的資料。

　　通過(guò)開(kāi)發(fā)靶向癌癥特異基因突變的藥物，近年來(lái)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的診斷和治療發(fā)生了重大的變革。對(duì)肺癌活檢組織的體細(xì)胞突變常規(guī)基因測(cè)試正成為提供最佳患者醫(yī)療護(hù)理的標(biāo)準(zhǔn)。確定特異的突變例如EGFR和ALK為使用FDA批準(zhǔn)的靶向治療提供指導(dǎo)，有可能使臨床獲益。發(fā)現(xiàn)其他的基因突變也可以引導(dǎo)患者和醫(yī)生往新靶向藥物的臨床試驗(yàn)做出努力。

　　許多目前還正在開(kāi)發(fā)當(dāng)中的治療方案主要是靶向激活的受體酪氨酸激酶（PTKs）或相關(guān)下游信號(hào)通路，尤其是RAS-RAF-MAPK和PI3K-AKT信號(hào)通路。還有大量的臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢陂_(kāi)展，評(píng)估包含特異突變的癌癥最佳特異靶向信號(hào)通路（單獨(dú)或聯(lián)合）。

　　NSCLC驅(qū)動(dòng)基因：EGFR

　　活化EGFR突變位于酪氨酸激酶域，可導(dǎo)致組成性的EGFR信號(hào)。EGFR突變激活的PI3K-AKT和RAS-MEK-ERK信號(hào)對(duì)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、生存和遷移起至關(guān)重要的作用。最常見(jiàn)的激活突變是19號(hào)外顯子的框內(nèi)缺失（in-framedeletion）同突變和858密碼子的一個(gè)錯(cuò)義突變（導(dǎo)致精氨酸被亮氨酸取代，L858R）。帶有EGFR突變的肺癌EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）高度敏感。當(dāng)前，EGFR突變的基因型篩查常被用于篩選患有IV期NSCLC、一線治療方案為接受EGFR—TKIs治療的患者。目前的研究重點(diǎn)集中在延長(zhǎng)反應(yīng)持續(xù)時(shí)間，找到有效的途徑靶向在疾病進(jìn)程中形成的耐藥機(jī)制。最常見(jiàn)的耐藥機(jī)制就是EGFRT790M突變，存在約50%的耐藥腫瘤中。此外還有一些其他的例如MET擴(kuò)增，PIK3CA突變以及向SCLC轉(zhuǎn)化也曾得到描述。

　　NSCLC驅(qū)動(dòng)基因：ALK

　　2號(hào)染色體的倒位導(dǎo)致生成了EML4-ALK融合基因，其編碼的融合蛋白形成非配體依賴(lài)性二聚體引起組成性的ALK激活。ALK信號(hào)可通過(guò)激活RAS-MEK-ERK,JAK3-STAT3和PI3K-AKT信號(hào)通路導(dǎo)致細(xì)胞增殖和生成。在NSCLC中ALK易位與腺癌組織學(xué)、印戒細(xì)胞形態(tài)學(xué)、年輕患者及非吸煙史相關(guān)。對(duì)于ALK抑制劑crizotinib的大型I期研究證實(shí)在包含ALK易位的癌癥患者中整體反應(yīng)率為57%，疾病控制率為90%，由此獲得了FDA的批準(zhǔn)。更有效的ALK抑制劑和靶向獲得性耐藥的策略目前還正在研發(fā)當(dāng)中。

　　NSCLC驅(qū)動(dòng)基因：ROS1

　　在1.5%的肺腺癌中存在有包含ROS1基因的染色體重排。與ALK陽(yáng)性癌癥相似，ROS1陽(yáng)性癌癥患者往往都比較年輕，無(wú)吸煙史，并患有腺癌。包含ROS1易位的癌癥患者對(duì)于crizotinib的反應(yīng)已經(jīng)獲得確定。

　　NSCLC驅(qū)動(dòng)基因：KRAS

　　KRAS是肺癌中一種最常見(jiàn)的突變基因，發(fā)生在大約25%的肺腺癌中。肺癌KRAS突變主要定位在第12和13號(hào)密碼子。肺癌中的KRAS突變似乎與EGFR和ALK易位互不相容，而患者通常都有吸煙史。KRAS突變通常抵抗EGFR-TKI治療。雖然KRAS的發(fā)現(xiàn)比EGFR早二十多年，但由于研發(fā)難度大，目前針對(duì)KRAS的靶向藥物少之又少，在臨床實(shí)驗(yàn)階段的僅有Antroquinonol（安卓健）和AZD6244。其中AZD6244主要作用于RAS基因下游調(diào)控因子MEK1/2，而Antroquinonol（安卓?。┲苯幼饔糜赗AS基因，為該通路中訊息傳遞上游因子，調(diào)控整個(gè)RAS通路。其I期臨床結(jié)果被證實(shí)有效且事直接作用于RAS的抑制劑，Antroquinonol（安卓?。┯型?015年作為非小細(xì)胞肺癌的常規(guī)治療用藥。

　　NSCLC驅(qū)動(dòng)基因：PI3K

　　PIK3CA突變集中在兩個(gè)熱區(qū)，第9號(hào)和20號(hào)外顯子，分別編碼蛋白的螺旋域和激酶域。這些突變導(dǎo)致了脂質(zhì)激酶活性增強(qiáng)，以及組成性的PI3K-AKT信號(hào)通路。目前有多個(gè)PI3K抑制劑正在研發(fā)中，其范圍涵蓋雙PI3K/MTOR抑制，泛PI3K抑制以及亞型選擇性PI3K抑制劑。臨床前數(shù)據(jù)表明包含PIK3CA激活突變的癌癥對(duì)單劑PI3K信號(hào)抑制劑最敏感，目前正在肺癌中開(kāi)展臨床試驗(yàn)驗(yàn)證這一推測(cè)。

　　NSCLC驅(qū)動(dòng)基因：PTEN

　　腫瘤抑制基因PTEN編碼的脂質(zhì)磷酸酯酶對(duì)PI3K-AKT信號(hào)起負(fù)調(diào)控作用，PTEN喪失可導(dǎo)致組成性PI3K-AKT信號(hào)。PTEN在大量癌癥中可通過(guò)多種機(jī)制失活。相比于腺癌，PTEN喪失在鱗狀細(xì)胞癌中更常見(jiàn)。臨床試驗(yàn)正在評(píng)估PI3K抑制劑在PTEN缺失癌癥中的效應(yīng)。

　　NSCLC驅(qū)動(dòng)基因：FGFR1

　　FGFR1是一個(gè)潛在的肺鱗狀上皮細(xì)胞癌靶標(biāo)。FGFR1是RTKs家族FGFR成員。FGFR1激活可導(dǎo)致通過(guò)PI3K-AKT和RAS-MEK-MAPK的下游信號(hào)。在大約20%的鱗狀細(xì)胞癌中發(fā)現(xiàn)有FGFR1擴(kuò)增。在實(shí)驗(yàn)室研究中，抑制包含F(xiàn)GFR1的癌細(xì)胞系和小鼠模型中的FGFR1可導(dǎo)致生長(zhǎng)抑制和凋亡。多種FGFR抑制劑正在臨床研發(fā)階段，其中許多抑制劑除了FGFR1還可抑制多種酪氨酸激酶。

　　NSCLC驅(qū)動(dòng)基因：PDGFRA

　　在肺鱗狀細(xì)胞癌中發(fā)現(xiàn)有PDGFRA的擴(kuò)增。通過(guò)shRNA敲除或小分子抑制PDGFRA可損害細(xì)胞存活和貼壁非依賴(lài)性的生長(zhǎng)，表明PDGFRA可能是帶有PDGFRA擴(kuò)增的癌癥的一種驅(qū)動(dòng)癌基因。多種PDGFR抑制劑目前在臨床開(kāi)發(fā)中。與FGFR1抑制劑相似，大量的藥物都能抑制多種激酶。

　　NSCLC驅(qū)動(dòng)基因：DDR2

　　DDR2是一種可與膠原蛋白結(jié)合的受體酪氨酸激酶（PTK），可促進(jìn)細(xì)胞遷移、增殖和存活。DDR2突變存在于肺鱗狀細(xì)胞癌和細(xì)胞系中。在DDR2突變細(xì)胞系中，抑制DDR2活性可導(dǎo)致增殖抑制。異位表達(dá)突變DDR2可導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化，而不同的突變導(dǎo)致的轉(zhuǎn)化水平有所差異。這些結(jié)果表明DDR2突變可能是致癌性的，帶有這些突變的癌癥可能會(huì)對(duì)DDR2激酶抑制劑敏感。

　　NSCLC驅(qū)動(dòng)基因：BRAF

　　BRAF突變存在于1%–3%的非小細(xì)胞肺癌中。V600E是最常見(jiàn)的突變，在肺癌中也有多種其他類(lèi)型的BRAF突變被報(bào)道，包括G469A和D594G。盡管特異性藥物例如vemurafenib在包含BRAFV600E突變的黑色素瘤中高度有效，但這些藥物在BRAF突變肺癌中的活性還需評(píng)估。多項(xiàng)評(píng)估BRAF和MEK抑制劑活性的試驗(yàn)正在BRAF突變的癌癥中開(kāi)展。

　　當(dāng)前針對(duì)轉(zhuǎn)移性的活I(lǐng)V期肺癌的靶向治療正在研發(fā)當(dāng)中。對(duì)轉(zhuǎn)移性肺癌，通常不主張手術(shù)和放射治療，而主要采用全身治療。因?yàn)檫@些新型藥物在用于治療帶有特異基因突變的癌癥時(shí)顯示了對(duì)轉(zhuǎn)移性癌癥的前景。我們希望以上的靶向治療方案能夠盡快帶入臨床，給更多的患者生命的彩虹。

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