房顫患者卒中預(yù)防進(jìn)展與挑戰(zhàn)

　　隨著我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，人口平均壽命得到顯著地提高，我國(guó)人口壽命已從建國(guó)初期的近40歲增加到70多歲，大型城市，如上海，人口平均壽命已達(dá)80歲，60歲以上老年人口迅速增加，我國(guó)已進(jìn)入了老年社會(huì)。相應(yīng)地，與老齡相關(guān)的腦卒中、心血管疾病也就日益增多，成為影響人口壽命和生命質(zhì)量的最重要的因素。2008年的全國(guó)人口死亡因素調(diào)查顯示，腦卒中已是第一位的死亡原因，超越所有腫瘤所導(dǎo)致的死亡。

　　心源性腦卒中的危害越來(lái)越大

　　來(lái)自美國(guó)Framingham的研究顯示，心源性卒中約占所有缺血性卒中的15%~20%，其中心房顫動(dòng)atrial fibrillation，AF是重要的病因，占所有心源性卒中的半數(shù)。隨著年齡的增長(zhǎng)，AF的患病率呈非線(xiàn)形地快速升高，在60歲以下人群的患病率不到1% ;在65~69歲，男女患病率分別為3.0%和1.7% ;在70~74歲，男女患病率分別為5.0%和3.4%；在75~79歲，男女患病率分別為7.3%和5.0%；在80 ~84歲，男女患病率分別為10.3%和7.2%；在85歲以上，男女患病率分別為11.1%和9.1%。我國(guó)的AF流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)較少。2004年發(fā)表的對(duì)我國(guó)29079例人群的流行病學(xué)調(diào)查顯示，普通人群的AF患病率為0.61% ; AF人群的腦卒中患病率為12.1%，遠(yuǎn)高于無(wú)AF者的2.1%。預(yù)計(jì)我國(guó)有AF患者800~1000萬(wàn)。

　　AF者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的4~5倍。Framingham心臟研究結(jié)果顯示，AF者發(fā)生腦卒中的危險(xiǎn)比risk ratio是4.8，超過(guò)心衰的4.3、高血壓的3.4及冠狀動(dòng)脈心臟病的2.4。在80歲以上人群中，AF超過(guò)高血壓或動(dòng)脈粥樣硬化，成為卒中的首位病因。AF患者終身的腦卒中發(fā)病率為30%，預(yù)防腦卒中是AF治療的最重要目的。

　　同時(shí)，AF所導(dǎo)致的腦卒中較動(dòng)脈粥樣硬化性卒中或小血管病性腦卒中危害更大，表現(xiàn)在其具有高的致殘率、近期或長(zhǎng)期死亡率以及復(fù)發(fā)率。大樣本人群的腦卒中二級(jí)預(yù)防觀(guān)察性研究REACH資料顯示，在調(diào)整了其他危險(xiǎn)因素后，AF者的1年的血管性事件率血管性死亡、心肌梗死、腦卒中是無(wú)AF者的2倍。而且，隨著對(duì)不良生活方式吸煙、酗酒的干預(yù)及以降壓、抗栓、他汀為代表的缺血性卒中防治治療措施的推廣，動(dòng)脈粥樣硬化性或小血管病性腦卒中的發(fā)病率會(huì)有所下降，以AF為主的心源性腦卒中的比例還會(huì)增加如果不予有效干預(yù)。因此，隨著老年人口的增多，AF的危害將愈發(fā)顯著，必須予以重視和有效控制。

　　對(duì)心房顫動(dòng)患者腦卒中危險(xiǎn)的分級(jí)

　　AF的危害隨伴隨的其他危險(xiǎn)因素的增加而增加。單純AF者的缺血性腦卒中的年發(fā)病率約為1.3%，有腦卒中或短暫性缺血發(fā)作transient ischemic attack,TIA者則可達(dá)12%。AF患者，出現(xiàn)下列情況：年齡大于75歲1分、高血壓1分、充血性心衰1分、糖尿病1分、腦卒中2分，則腦卒中的危險(xiǎn)增加。依此建立的CHADS2評(píng)分方便地用于臨床危險(xiǎn)評(píng)估。

　　根據(jù)華法林、阿司匹林及安慰劑比較的大型隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果，基于利弊權(quán)衡的原則，美國(guó)卒中協(xié)會(huì)American stroke association , ASA 2011的腦卒中一級(jí)預(yù)防指南認(rèn)為CHADS2評(píng)分0分者為低危患者年卒中危險(xiǎn)為0.5% ~1.7% ,CHADS2評(píng)分1分者為中?；颊吣曜渲形ｋU(xiǎn)為1.2% ~2.2%，CHADS2評(píng)分為2分者為高危人群年卒中危險(xiǎn)為1.9% -7.2%。這種危險(xiǎn)分層法較早期的方法有所改進(jìn)，2006年的美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)/歐洲心臟病協(xié)會(huì)的指南將CHADS2評(píng)分2分卒中或大于2分其他項(xiàng)目者定為高危人群，將CHADS2評(píng)分1分或有左心室功能損害如左心室射血分?jǐn)?shù)小于35%者定為中危人群。

　　傳統(tǒng)抗凝劑對(duì)心源性腦卒中的預(yù)防的地位

　　多個(gè)大樣本的臨床試驗(yàn)及meta分析證據(jù)證明，維生素K拮抗劑華法林是預(yù)防心源性卒中的重要手段。與安慰劑相比，劑量調(diào)整的保持INR為2~3華法林治療能減少AF患者腦卒中相對(duì)危險(xiǎn)64%49% ~74%，降低全因死亡26%，預(yù)防卒中的所需治療例數(shù)number needed to treat，NNTT為40。與安慰劑對(duì)比，阿司匹林可減少AF患者腦卒中相對(duì)危險(xiǎn)22%6%~35%，預(yù)防卒中的NNTT為140。與阿司匹林相比，華法林降低卒中相對(duì)危險(xiǎn)39% 22% -52%。雖然華法林治療較安慰劑或阿司匹林治療會(huì)一定程度地增加顱內(nèi)外出血的危險(xiǎn)，但其獲益遠(yuǎn)大于受害，故各國(guó)指南均對(duì)之予以推薦作為高危AF患者預(yù)防腦卒中的一線(xiàn)治療。

　　近期發(fā)表的心房顫動(dòng)氯吡格雷加依貝沙坦預(yù)防血管性事件試驗(yàn)ACTIVE，觀(guān)察了華法林對(duì)比氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林在CHADS2評(píng)分≥1分的AF患者中預(yù)防卒中的療效，發(fā)現(xiàn):華法林較雙聯(lián)抗血小板氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療能降低腦卒中相對(duì)危險(xiǎn)40% 18%-56%，兩組出血率相當(dāng)；雙聯(lián)抗血小板較阿司匹林單用能降低腦卒中相對(duì)危險(xiǎn)28% 17%-38%，但卻顯著地增加了重要出血危險(xiǎn)增加57%，相當(dāng)于每年絕對(duì)地減小血管性事件0.8%，但增加出血0.7%。故而，ASA的2011年指南并不推薦對(duì)不適合華法林治療者使用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療。

　　ACTIVE試驗(yàn)沒(méi)有改變?nèi)A法林的重要地位，但卻提示即使在CHADS2評(píng)分1分的患者中，華法林仍然能顯著降低卒中風(fēng)險(xiǎn)且出血率可以接受，因而歐洲心臟病協(xié)會(huì)對(duì)CHADS2評(píng)分1分的中?；颊咭餐扑]可使用華法林，AHA2011年指南亦指出對(duì)中?；颊咭餐扑]可使用華法林。

　　新型抗凝劑對(duì)心源性腦卒中的預(yù)防療效

　　雖然，華法林的抗凝治療療效好，但起效慢、有遺傳性代謝變異、受多種藥物和食物的影響、需要定期檢測(cè)INR及治療窗狹小等局限性卻很大程度上限制了華法林的廣泛應(yīng)用。因此，臨床上非常需要新的抗凝藥物，能夠獲得與華法林同等或更好的療效，同時(shí)出血等不良反應(yīng)能夠減少。新型抗凝藥物以單個(gè)靶點(diǎn)為作用點(diǎn)，具有劑量療效關(guān)系，故而療效突出但不良反應(yīng)低。目前經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證的新型藥物主要有直接凝血酶抑制劑或激活X因子X(jué)a抑制劑。

　　直接凝血酶抑制劑

　　達(dá)比加群酯dabigatran etexilate是達(dá)比加群的前體藥，能可逆性抑制凝血酶?？诜螅?jīng)酯酶作用很快轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群，達(dá)峰時(shí)間2 h，T1/2為14~17 h，可以每日1次使用，80%以原形經(jīng)腎臟排出。達(dá)比加群是P糖蛋白載體P-gp的底物，P-gp表達(dá)于腎臟和腸道，受到喹尼丁等藥物的抑制，故服用達(dá)比加群時(shí)不能合并使用喹尼丁，與胺碘酮合用會(huì)使達(dá)比加群濃度增加50%。

　　隨機(jī)評(píng)估長(zhǎng)程抗凝治療RE-LY試驗(yàn)[入選18113例AF伴至少1個(gè)卒中危險(xiǎn)因素患者，隨機(jī)分為華法林INR控制于2~3、達(dá)比加群110mg或150 mg，每日2次3組，治療2年。以卒中和系統(tǒng)栓塞事件為主要終點(diǎn)，3組的主要終點(diǎn)年發(fā)生率分別1.69%、1.53% 非劣效檢驗(yàn)P <0.001和1.11% 非劣效和優(yōu)效檢驗(yàn)，P<0.001。主要出血率分別3.36%、2.71% P=0.003和3.11% P=0.31，每年顱內(nèi)出血率分別0.38%、0.12%和0.10% P均<0.001，每年死亡率分別4.13%、3.75%和3.64%。對(duì)RE-LY試驗(yàn)中有過(guò)卒中或TIA史患者的亞組分析,1195例接受華法林治療，1195例和1233例分別接受110mg和150mg達(dá)比加群治療，主要終點(diǎn)事件率在3組分別為每年2.78%、2.32%和2.07%; 110mg達(dá)比加群組的出血率顯著低，150 mg達(dá)比加群組的出血率與華法林組相當(dāng)。2010年美國(guó)和加拿大、2011年歐洲批準(zhǔn)使用達(dá)比加群預(yù)防AF患者的卒中。

　　Xa抑制劑

　　1利伐沙班rivaroxaban:利伐沙班的生物利用度80%，口服快速起效，半衰期約7~11 h。利伐沙班的清除比較復(fù)雜，1/3以原形由腎臟排出，1/3由CYP3A4依賴(lài)或非依賴(lài)的途徑代謝，產(chǎn)物由糞便排出，1/3在肝內(nèi)滅活經(jīng)腎臟排出。利伐沙班是P-gp的底物，故合并使用P-gp或CYP3A4的抑制劑酮康唑會(huì)顯著升高利伐沙班水平。利伐沙班不受食物、藥物地高辛、阿司匹林、非甾體抗炎藥等的影響。

　　2011年發(fā)表的心房顫動(dòng)者的利伐沙班每日1次口服直接X(jué)a抑制劑對(duì)比維生素K拮抗劑預(yù)防卒中和栓塞試驗(yàn)ROCKETAF，比較口服利伐沙班20mg，每日1次與華法林INR控制于2 ~3對(duì)AF患者預(yù)防腦卒中和血栓事件的療效，入選14172例高危AF患者90%的CHADS2評(píng)分> 3分，54%有卒中或血栓事件，利伐沙班和華法林組的主要終點(diǎn)卒中和非神經(jīng)系統(tǒng)血栓栓塞事件年發(fā)生率分別1.71%和2.16%，利伐沙班組的危險(xiǎn)比HR為0.79,ITT樣本的非劣效和優(yōu)效檢驗(yàn)示P< 0. 001和P =0.117；PP樣本的優(yōu)效檢驗(yàn)示P為0.015。利伐沙班組的出血性卒中的HR為0.59 P =0.024，血管性和非血管性死亡率無(wú)顯著差異;重要出血事件和不良事件率無(wú)顯著差異;顱內(nèi)出血的HR為0.67 P =0.019。

　　2艾吡沙班apixaban:艾吡沙班是選擇性Xa因子抑制劑，口服后快速吸收，生物利用度50%，達(dá)峰時(shí)間3h，經(jīng)CYP3A4代謝、腎臟和腸道排泄，半壽期約8~14 h。不宜與CYP3A4抑制劑合用。2011年發(fā)表的艾吡沙班對(duì)比阿司匹林對(duì)維生素K拮抗劑無(wú)效或不適合其中40%用過(guò)華法林者的預(yù)防卒中AVERROES試驗(yàn)，比較艾吡沙班5mg，每日2次與阿司匹林81 -324 mg對(duì)平均CHADS2評(píng)分為2分的AF患者的預(yù)防療效，平均治療1.1年后，兩組的主要終點(diǎn)事件腦卒中和系統(tǒng)栓塞年發(fā)生率分別1.6%和3. 7%，艾吡沙班組的HR為0.45 P <0.001;死亡率分別為3.5%和4.4% P =0. 07，重要出血年發(fā)生率1. 4%和1.2%和顱內(nèi)出血率在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示對(duì)華法林治療無(wú)效或不適合者，艾吡沙班較阿司匹林能減少卒中卻不顯著增加出血。

　　最新發(fā)表的艾吡沙班減少AF患者卒中和其他血栓栓塞事件ARISTOTLE試驗(yàn)，比較艾吡沙班5mg，每日2次和華法林INR控制于2 ~3對(duì)18201例平均CHADS2評(píng)分為2分的AF患者預(yù)防療效，平均治療1.8年后，兩組的主要終點(diǎn)事件腦卒中和系統(tǒng)栓塞年發(fā)生率分別1.27%和1. 60%，艾吡沙班組的HR為0.79非劣效和優(yōu)效檢驗(yàn)，P < 0.001;兩組的重要出血率分別2. 13%和3.09%，艾吡沙班組的HR為0.69。相當(dāng)于艾吡沙班組每年缺血性卒中0.97%及出血性卒中0. 24%，華法林組每年缺血性卒中1.05%及出血性卒中0.47%。同時(shí)，艾吡沙班組每年全因死亡率為3.52%，華法林組為3. 94%，艾吡沙班組全因死亡HR為0. 89 P =0.047。

　　這些新型抗凝劑的臨床試驗(yàn)表明，直接凝血酶抑制劑或Xa抑制劑在A(yíng)F患者預(yù)防腦卒中和系統(tǒng)栓塞方面，療效不劣于或由于華法林，尤其是能顯著地減少出血性卒中。另外，新型抗凝劑還有其他的優(yōu)勢(shì)，如能比華法林減少病死率約10%、每日1~2次用藥、無(wú)需定期檢測(cè)、對(duì)主要亞組人群對(duì)華法林有效或無(wú)效、不同危險(xiǎn)程度評(píng)分均有效等，因此可以說(shuō)，AF抗凝治療的新時(shí)代已經(jīng)到來(lái)。

　　預(yù)防心源性腦卒中在我國(guó)的挑戰(zhàn)

　　雖然AF是老齡，特別是高齡人群的卒中重要危險(xiǎn)因素，然而我國(guó)對(duì)之認(rèn)識(shí)和控制水平極低，表現(xiàn)在以下幾方面。

　　首先，除個(gè)別研究外，缺乏可靠的、大樣本研究的資料在我國(guó)尤為突出。在我國(guó)現(xiàn)已報(bào)道的卒中病因研究中，心源性卒中的比例很低。中國(guó)城市急診卒中登記的1091例患者中，有AF史者僅8.8%。在對(duì)上海地區(qū)1770例缺血性卒中患者的調(diào)查中，有AF史者僅4.1%。這種AF的低發(fā)生率，除可能與人種差異有關(guān)外，更重要的是與識(shí)別率低有關(guān)。在我國(guó)，由于檢查技術(shù)受限或不能普及，絕大多數(shù)醫(yī)院難以對(duì)所有缺血性卒中患者開(kāi)展完整的心臟檢查，除開(kāi)展常規(guī)的12導(dǎo)心電圖及心動(dòng)超聲外，很少能夠常規(guī)地實(shí)施經(jīng)食道超聲，使得心源性病因的識(shí)別率低下。不能常規(guī)開(kāi)展24 h心電圖及定期脈搏檢測(cè)，使AF的發(fā)現(xiàn)率低。另外，雖然有證據(jù)證明反復(fù)的陣發(fā)性AF的卒中危險(xiǎn)與持續(xù)的AF相同，但習(xí)慣上，常對(duì)之不重視甚至忽略。

　　其次，雖然華法林治療有著種種的不便，但其療效肯定、價(jià)格便宜，應(yīng)該是符合我國(guó)國(guó)情的最優(yōu)選的治療措施，也是我國(guó)卒中預(yù)防指南推薦的重要治療方法。但由于缺乏正確的防治知識(shí)不會(huì)對(duì)抗凝治療的利弊進(jìn)行科學(xué)理性分析、過(guò)度擔(dān)心抗凝治療的出血不良反應(yīng)、醫(yī)生擔(dān)心承擔(dān)治療風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)患關(guān)系緊張、無(wú)法定期檢測(cè)患者和家屬的原因及無(wú)法獲得醫(yī)療資源等原因，我國(guó)廣大的AF患者并未能得到有效的抗凝治療，接受華法林抗凝治療的比例極低，僅為2.7%。對(duì)北京市8個(gè)城區(qū)的醫(yī)院的調(diào)查顯示，即使是在卒中高危的AF人群中，華法林治療率也只18.2%。

　　再者，雖然以直接凝血酶抑制劑或X a抑制劑為代表的新型抗凝劑上市，但其仍然有價(jià)格昂貴和不能普及的缺陷，因而并不能在短時(shí)間內(nèi)替代華法林。未來(lái)在我國(guó)，還需要開(kāi)展有關(guān)AF患者預(yù)防卒中的醫(yī)學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)研究以獲得符合國(guó)情的研究證據(jù)。

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