KRAS基因突變靶向藥物研究進(jìn)展

　　ASCO2013年會法國BM項(xiàng)目及美國LCMC項(xiàng)目分別提交了分子變異頻率統(tǒng)計(jì)表，由表中數(shù)據(jù)看出，KRAS在肺癌患者中突變頻率高達(dá)25%左右，高于EGFR、ALK等。針對肺癌驅(qū)動基因之一的KRAS基因突變研究，一直以來為學(xué)術(shù)界關(guān)注熱點(diǎn)之一。

　　近來靶向藥物研究進(jìn)展不斷，本屆ASCO年會上針對mCRC一線治療就進(jìn)行了應(yīng)通過哪種靶向藥物與化療進(jìn)行聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)（FIRE-3）討論。該試驗(yàn)的研究結(jié)果表明對于未發(fā)生KRAS基因突變的患者而言，在聯(lián)用FOLFIRI化療方案葉酸、氟尿嘧啶、伊立替康時(shí)，西妥昔單抗愛必妥,英克隆系統(tǒng)公司似乎比貝伐單抗更為有效阿瓦斯汀，基因泰克公司。雖然Goldberg博士對此結(jié)果表示：“由于目前對結(jié)腸癌的異質(zhì)性剛有了初步了解，并且患者基因組異常存在差異，因此可能應(yīng)針對不同患者展開不同的治療手段。”但該研究分組質(zhì)量還是獲得認(rèn)可的。從功效上來說，試驗(yàn)中兩種靶向藥物西妥昔單抗、貝伐單抗分別是以EGFR及VEGFR為靶點(diǎn)的靶向藥物，作用靶點(diǎn)不同，但均屬于酪氨酸激酶受體抑制劑。

　　此外，2013年7月1日在線出版的《臨床腫瘤學(xué)雜志》JournalofClinicalOncology上，我國臺灣地區(qū)臺灣大學(xué)腫瘤醫(yī)學(xué)研究所的楊志新教授等人公布了LUX-Lung3臨床試驗(yàn)的最新研究成果（該研究通過一項(xiàng)針對阿法替尼或順鉑/培美曲塞的隨機(jī)臨床III期試驗(yàn)，對患者報(bào)告的癥狀及與健康相關(guān)的生活質(zhì)量QoL獲益情況進(jìn)行了考察。）結(jié)果提示阿法替尼可顯著改善EGFR陽性晚期肺腺癌患者癥狀及生活質(zhì)量。（編者注：阿法替尼為多靶點(diǎn)小分子藥物，其作用靶點(diǎn)為EGFR及HER2，同屬于酪氨酸激酶受體抑制劑）。

　　從近期相關(guān)研究報(bào)告可以看出，靶向單藥及聯(lián)合治療研究已逐步深入，針對不同靶點(diǎn)的靶向藥物探索也愈演愈烈?？上У氖?，從目前靶向藥物研究現(xiàn)狀來看，酪氨酸激酶受體抑制劑比較多，KRAS基因抑制劑還處于“孵化”階段，目前針對KRAS基因突變的靶向藥物基本均處于Ⅱ、Ⅲ臨床研究階段。

　　目前已知針對KRAS突變型患者的靶向藥物研究有所進(jìn)展的為法尼基轉(zhuǎn)移酶（FTase）抑制劑及RAS/RAF通路下游效應(yīng)分子MEK抑制劑的研究。

　　1.法尼基轉(zhuǎn)移酶（FTase）抑制劑

　　多數(shù)腫瘤細(xì)胞中存在RAS（KRAS、NRAS、HRAS）癌變基因的表達(dá)產(chǎn)物RAS蛋白，其定位于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，具有GTP酶活性，通過調(diào)控細(xì)胞的有絲分裂，對細(xì)胞增生和轉(zhuǎn)移發(fā)揮重要作用。在此過程中，F(xiàn)Tase（法尼基轉(zhuǎn)移酶）起了關(guān)鍵作用。FTase（法尼基轉(zhuǎn)移酶）抑制劑的作用機(jī)制為抑制FTase（法尼基轉(zhuǎn)移酶），從而阻止Ras蛋白轉(zhuǎn)化成活化狀態(tài)。即使FTase的研究已有相關(guān)進(jìn)展，但目前尚未有已通過Ⅲ期臨床并確定療效的FTase抑制劑，小分子RAS（KRAS、NRAS、HRAS）抑制劑安卓?。ˋntroquinonol）正處于Ⅱ期臨床準(zhǔn)備階段，其Ⅰ期臨床結(jié)果顯示，在連續(xù)4周的研究期間，在劑量爬坡組和標(biāo)準(zhǔn)劑量所有患者均未顯示劑量限制毒性DLT，對NSCLC患者總體改善率為80%。

　　2.MEK抑制劑

　　MEK作為MAP激酶信號傳導(dǎo)通路的重要組成部分，參與了許多細(xì)胞過程，如增殖，分化，轉(zhuǎn)錄調(diào)控和發(fā)育。MEK共有七種成員MEK1-7，是一種具雙重特異的蛋白激酶，它能磷酸化MAPK的蘇氨酸和酪氨酸殘基使之激活，執(zhí)行整合上游信號到絲裂原活化蛋白激酶的重要功能。目前在研MEK抑制劑司美替尼（AZD6244）為小分子MEK1/2抑制劑。其Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，其給藥劑量在100mg時(shí)對細(xì)胞信號傳遞蛋白pERK產(chǎn)生較強(qiáng)的抑制作用。

　　隨著靶向藥物單藥及聯(lián)合治療研究的不斷進(jìn)展，對RAS抑制劑的研究尤其是KRAS抑制劑的研究也將不斷深入。目前，就KRAS基因?qū)KIs（酪氨酸激酶受體抑制劑）的預(yù)測效能的前瞻性研究也為數(shù)不少，由此可知針對EGFR抑制劑（TKIs）耐藥問題這一熱點(diǎn)，KRAS抑制劑的研究亦為突破口之一。

來源：慧聰制藥工業(yè)網(wǎng)

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