生物類(lèi)似物研發(fā)除障 打響馬拉松硬仗

　　生物類(lèi)似物研發(fā)除障

　　不只是研發(fā)速度上的比拼，更像是一場(chǎng)“馬拉松”式的硬仗，需盡早確立市場(chǎng)定位，讓臨床研究設(shè)計(jì)變得更具針對(duì)性。

　　“能仿得一模一樣的部分只屬冰山一角，在原研生物制劑不公開(kāi)絕大部分資料的情況下，開(kāi)發(fā)生物類(lèi)似物（SBPs）的過(guò)程并非想象中那么簡(jiǎn)單?！鄙显碌?，廣州第三屆抗體藥物高峰會(huì)吸引了紅杉資本、鼎輝投資等一眾風(fēng)投的眼球，然而，由于生物類(lèi)似物存在比化學(xué)仿制藥更高的技術(shù)與資金壁壘，投資者對(duì)這片藍(lán)海的態(tài)度更多屬投石問(wèn)路。

　　相關(guān)資料顯示，2010年全球生物制劑的市場(chǎng)規(guī)模接近1400億美元，其中又以中國(guó)、印度和韓國(guó)三大新興市場(chǎng)增長(zhǎng)最快。從品類(lèi)構(gòu)成上看，單抗類(lèi)藥物毫無(wú)疑問(wèn)是當(dāng)中最大的組成部分。2011年，僅排名前10位的單抗藥物就貢獻(xiàn)了507億美元的銷(xiāo)售額。

　　但好景也許只是暫時(shí)的。未來(lái)10年，這些重磅藥物在歐美市場(chǎng)的專(zhuān)利將陸續(xù)到期，生物類(lèi)似物儼然成了各國(guó)制藥企業(yè)競(jìng)相追逐的新藍(lán)海。眼看前景光明，生物類(lèi)似物在臨床安全性與療效方面的爭(zhēng)議卻尚無(wú)定論，從而成為這片神秘藍(lán)海難以回避的一塊“暗礁”。

　　競(jìng)爭(zhēng)促市場(chǎng)快速成長(zhǎng)

　　與原研生物制劑相比，生物類(lèi)似物在新興市場(chǎng)的滲透率要高出2倍以上?！艾F(xiàn)階段來(lái)看，高滲透率主要還是表現(xiàn)在一些較老的產(chǎn)品領(lǐng)域，如白蛋白、免疫球蛋白、粒細(xì)胞集落刺激因子、促紅素和白介素等。在這些領(lǐng)域國(guó)內(nèi)廠(chǎng)商的份額在百分之四、五十以上，有的領(lǐng)域已全部是國(guó)產(chǎn)品牌的天下?！辈ㄊ款D咨詢(xún)董事經(jīng)理陳白平在接受記者采訪(fǎng)時(shí)表示，雖然在單抗藥物領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)廠(chǎng)商的份額還很有限，但國(guó)內(nèi)企業(yè)在研的單抗并不少。

　　據(jù)了解，目前已有5個(gè)利妥昔單抗、6個(gè)依那西普和5個(gè)曲妥珠單抗進(jìn)入報(bào)批階段?！邦A(yù)計(jì)單抗領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)將十分激烈，對(duì)眾多研發(fā)者來(lái)說(shuō)，加快研發(fā)進(jìn)程，盡可能找到產(chǎn)品差異，盡早上市并全面做好上市準(zhǔn)備，是非常重要的?！标惏灼秸J(rèn)為，激烈的競(jìng)爭(zhēng)也會(huì)促進(jìn)整個(gè)生物藥市場(chǎng)份額快速增長(zhǎng)，畢竟生物藥在整個(gè)醫(yī)藥市場(chǎng)的占比還很小。

　　根據(jù)《2012年度中國(guó)藥品審評(píng)報(bào)告》，2012年新申報(bào)的ANDA申請(qǐng)共2095個(gè)（按受理號(hào)計(jì)，不包括輔料），其中，已有批準(zhǔn)文號(hào)10個(gè)以?xún)?nèi)的ANDA申請(qǐng)僅占其總申報(bào)量的20.6%，可見(jiàn)仿制藥重復(fù)研發(fā)、重復(fù)申報(bào)現(xiàn)象依然嚴(yán)重。生物制品新申請(qǐng)共456個(gè)（以受理號(hào)計(jì)），重復(fù)申報(bào)的現(xiàn)象比化學(xué)藥要好，但也并不樂(lè)觀。

　　那么，生物類(lèi)似物是否也會(huì)出現(xiàn)像替尼那樣扎堆上市的情形？“我覺(jué)得不會(huì)?！笨贵w藥物與靶向治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員李晶教授認(rèn)為，盡管現(xiàn)在申報(bào)臨床的人很多，但鑒于技術(shù)壁壘以及產(chǎn)業(yè)化對(duì)資金的要求越到后期越高，生物類(lèi)似物的投資更像是一場(chǎng)“馬拉松”式的硬仗，而不只是研發(fā)速度上的比拼。

　　“生物類(lèi)似物從開(kāi)始研發(fā)到臨床申報(bào)，大概1000萬(wàn)~2000萬(wàn)資金就已經(jīng)足夠，但實(shí)質(zhì)上產(chǎn)品到了中后期階段，技術(shù)和資金壁壘還會(huì)進(jìn)一步放大，比方說(shuō)廠(chǎng)房設(shè)計(jì)能否通過(guò)GMP等?！崩罹Ц嬖V記者，正是由于整個(gè)開(kāi)發(fā)進(jìn)程“路障”重重，那些為臨床所需的生物類(lèi)似物在成功上市后往往“前景可期”。

　　通常，化學(xué)仿制藥進(jìn)入歐美市場(chǎng)6個(gè)月到1年時(shí)間內(nèi)，價(jià)格將下降80%左右。與之相較，生物類(lèi)似物與原研生物制劑間的價(jià)格差則沒(méi)有那么顯著。2011年，全球生物類(lèi)似物的市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到25億美元，其中，僅美國(guó)市場(chǎng)就占據(jù)了高達(dá)44%的份額。由此可見(jiàn)，生物類(lèi)似物的消費(fèi)主戰(zhàn)場(chǎng)目前仍集中在主流發(fā)達(dá)國(guó)家。

　　盡管未來(lái)3年，亞太地區(qū)的增長(zhǎng)率預(yù)期在兩位數(shù)以上，但價(jià)格因素依然對(duì)生物類(lèi)似物的推廣造成困擾。今年4月，印度仿制藥生產(chǎn)商西普拉（Cipla）公司宣布在印度推出Etacept后，有觀察人士就認(rèn)為，即便Etacept較原研品的定價(jià)下降三成，但考慮到仿制產(chǎn)品的價(jià)格依舊較高，印度當(dāng)?shù)氐尼t(yī)保難以覆蓋這類(lèi)藥物，加之Etacept在臨床試驗(yàn)階段并未與Enbrel進(jìn)行療效與安全性方面的對(duì)比研究，導(dǎo)致那些原本有能力支付得起Enbrel的人繼續(xù)保持較高的品牌忠誠(chéng)度。針對(duì)這一情況，其他一些印度仿制藥廠(chǎng)商如Dr.Reddy’s已開(kāi)始采取患者資助項(xiàng)目等措施，以圖加速撬動(dòng)生物類(lèi)似物的銷(xiāo)量。

　　提前布局取長(zhǎng)補(bǔ)短

　　縱觀國(guó)際，生物類(lèi)似物的研發(fā)合作策略大致可分為三種：一種是大藥廠(chǎng)與CRO合作，后者為前者提供臨床前、臨床試驗(yàn)以及上市生產(chǎn)等定制式服務(wù)，如DaiichiSankyo與CMCBiologics；一種是仿制藥廠(chǎng)與生物科技公司通過(guò)技術(shù)轉(zhuǎn)讓協(xié)議達(dá)成的聯(lián)合，前者往往被獨(dú)家授權(quán)完成藥物從臨床試驗(yàn)到后期商業(yè)化的全部進(jìn)程，如BioTime旗下公司CellCure與Teva制藥；還有一種是生物制藥公司與跨國(guó)藥企間的戰(zhàn)略合作，前者專(zhuān)注于藥物的臨床試驗(yàn)、注冊(cè)以及制造，后者則主要負(fù)責(zé)產(chǎn)品的商業(yè)化運(yùn)作，如默沙東公司與三星Bioepis。

　　“就合作模式而言，無(wú)所謂哪個(gè)更好?！标惏灼秸J(rèn)為，對(duì)于不同的企業(yè)，重要的是如何取長(zhǎng)補(bǔ)短，盤(pán)活自己的資產(chǎn)?！皣?guó)際上一些企業(yè)合作模式對(duì)中國(guó)企業(yè)不太適用，由于國(guó)內(nèi)要求申報(bào)者同時(shí)具備生產(chǎn)能力，換句話(huà)講，申報(bào)者必須要具備全產(chǎn)業(yè)鏈，長(zhǎng)此以往，部分有創(chuàng)新能力的公司會(huì)受到制約，難以集中精力、財(cái)力、物力在研發(fā)創(chuàng)新上?！标惏灼秸f(shuō)道。

　　據(jù)了解，目前國(guó)內(nèi)雖為生物類(lèi)似物保留了新藥申請(qǐng)途徑，以保證研發(fā)上的可操作性，但即使是已獲得臨床批件的廠(chǎng)家，仍面臨后續(xù)中試放大和廠(chǎng)房建設(shè)高達(dá)數(shù)億元的龐大投入，為此，不少業(yè)內(nèi)人士都期盼國(guó)內(nèi)能逐步放開(kāi)生物類(lèi)似物的委托生產(chǎn)，以分?jǐn)偵嫌萎a(chǎn)業(yè)鏈開(kāi)發(fā)抗體藥物的風(fēng)險(xiǎn)和成本。

　　另一方面，盡早確立生物類(lèi)似物的市場(chǎng)定位也能幫助臨床研究設(shè)計(jì)變得更具針對(duì)性。上月底，韓國(guó)公司Celltrion仿制的infliximab幾經(jīng)波折，終于獲得EMA的“放行”。事實(shí)上，該藥此前已在韓國(guó)獲準(zhǔn)上市，但考慮到韓國(guó)本土市場(chǎng)較小，開(kāi)發(fā)廠(chǎng)商一早便瞄準(zhǔn)海外市場(chǎng)，從開(kāi)發(fā)流程到臨床設(shè)計(jì)都遵照了歐盟的指南，并且在全世界100多個(gè)國(guó)家遞交了注冊(cè)申請(qǐng)。

　　在Celltrion的生物制劑研發(fā)線(xiàn)上，生物類(lèi)似物與原研生物制劑的數(shù)量比為4:3。除infliximab外，用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Trastuzumab也正處于臨床Ⅲ期研究，有望在不久的將來(lái)與Herceptin共同分食60億美元左右的乳腺癌市場(chǎng)。

　　“韓國(guó)與印度有不少生物類(lèi)似物產(chǎn)品都著眼于海外市場(chǎng)，明確的定位有助于他們提前做好相關(guān)的市場(chǎng)布局?！崩罹н€表示，臨床Ⅱ期及Ⅲ期試驗(yàn)中，對(duì)適應(yīng)癥、臨床研究終點(diǎn)以及替代生物標(biāo)記物的選擇，都要基于原始數(shù)據(jù)的廣泛收集，以便這些結(jié)果能整合到現(xiàn)有的設(shè)計(jì)當(dāng)中。

　　“比方說(shuō)，抗腫瘤藥物的應(yīng)用指導(dǎo)原則每年都在更新，如果在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)時(shí)照搬原研藥獲批的那套設(shè)計(jì)，顯然不再合適。”李晶認(rèn)為，所有與研發(fā)相關(guān)的要素都要綜合考慮，把能收集到的來(lái)自原研藥各臨床階段的數(shù)據(jù)整合到一個(gè)臨床設(shè)計(jì)，才有可能在療效與安全性方面更接近原研品。

來(lái)源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)　　作者：黃靜芝

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