糖尿病疼痛患者有望迎來國(guó)產(chǎn)原研藥

　　我國(guó)正在遭受或者面臨糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛的患者并不在少數(shù)。《糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛診療專家共識(shí)》指出，DPNP是由糖尿病或糖尿病前期導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病理性疼痛，其在國(guó)外患者中的發(fā)病率為10%—26%。國(guó)際糖尿病聯(lián)盟發(fā)布數(shù)據(jù)顯示，截至2021年，我國(guó)20~79歲糖尿病患者約1.41億人，以此推算，我國(guó)約有DPNP患者近3700萬人。隨著我國(guó)人口老齡化程度的加劇以及體力活動(dòng)時(shí)間減少、超重和肥胖流行率上升等糖尿病風(fēng)險(xiǎn)因素的增加，未來我國(guó)DPNP患者人群將面臨進(jìn)一步擴(kuò)大的可能。

　　可惜的是，到目前為止，我國(guó)尚無任何一款獲批用于治療DPNP的藥物。換言之，我國(guó)近3700萬DPNP患者一直在“忍痛”等待屬于他們的針對(duì)性用藥。

　　幸而，近日中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)疼痛學(xué)專業(yè)委員會(huì)年會(huì)傳出好消息，由我國(guó)醫(yī)藥企業(yè)自主研發(fā)的第三代中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣離子通道調(diào)節(jié)劑——克利加巴林，針對(duì)DPNP適應(yīng)癥上市許可申請(qǐng)已經(jīng)獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局受理，預(yù)計(jì)很快將能服務(wù)于DPNP患者。

　　困境： DPNP患者為什么難止痛

　　如影隨形的痛，是DPNP患者最大的感受。

　　“腿上像一直有螞蟻在爬”“疼到不敢碰，連襪子也不敢穿”“疼得睡不著覺，感覺有人拿針不停扎”“火燒火燎地疼”……這是臨床最常聽到的DPNP患者對(duì)其痛感的描述。除此之外，DPNP患者還因?yàn)樘弁炊霈F(xiàn)了失眠、焦慮等問題。因而，止痛成了DPNP患者最迫切的需求。

　　然而， DPNP的形成機(jī)制極為復(fù)雜，包括外周敏化、中樞敏化、下行抑制系統(tǒng)的失能、離子通道的改變等，并且?guī)追N機(jī)制之間還可以相互影響。

　　外周敏化與中樞敏化簡(jiǎn)單來說，就是與“疼痛”有關(guān)的神經(jīng)元過度“興奮”，對(duì)“疼痛”的感知和傳導(dǎo)能力都有所“加強(qiáng)”，導(dǎo)致原本只是針刺一樣的痛感經(jīng)過神經(jīng)元過度“感受”后，疼得像被蜜蜂蜇了一樣。

　　下行抑制系統(tǒng)的失能則像是帶著去甲腎上腺素、5-羥色胺、多巴胺等激素小朋友“春游的老師，壓制不住”小朋友的興奮，導(dǎo)致患者出現(xiàn)了疼痛、睡眠障礙、焦慮等問題。

　　離子通道的改變的情況就更為復(fù)雜了，研究顯示有多種離子通道參與了神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生，而感覺神經(jīng)元中離子通道的表達(dá)、轉(zhuǎn)運(yùn)和磷酸化是“興奮”的重要因素，其中包括了鈣離子通道、鈉離子通道等。

　　基于DPNP復(fù)雜的病理機(jī)制，臨床對(duì)其一直采取對(duì)癥治療的原則，也就是通過藥物控制或減輕患者的疼痛感覺。但因?yàn)楫?dāng)前一線治療藥物多存在藥物起效緩慢并且通常需要滴定給藥、治療過程中可能存在劑量不足或其他不規(guī)范用藥的情況，導(dǎo)致患者治療依從性差，容易擅自停藥或減少藥物劑量，最終致使患者滿意度低并對(duì)治療喪失信心。

　　同時(shí)，我國(guó)對(duì)于鎮(zhèn)痛類藥物的核準(zhǔn)十分嚴(yán)謹(jǐn)，批準(zhǔn)上市及臨床應(yīng)用管理極為嚴(yán)格。因此在投入同等研發(fā)精力、資金成本、時(shí)間過程的前提下，醫(yī)藥企業(yè)可能更傾向于選擇更容易拿到監(jiān)管部門批復(fù)、更容易被投入使用的藥物。

　　多方因素之下，針對(duì) DPNP適應(yīng)癥的標(biāo)準(zhǔn)用藥迄今為止尚未出現(xiàn)，DPNP患者也一直是“忍痛求生”。

　　曙光：DPNP患者或?qū)⒂袑佟爸雇此帯?/strong>

　　4月27日，于蘇州舉辦的中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)疼痛學(xué)專業(yè)委員會(huì)年會(huì)上，北京大學(xué)第三醫(yī)院李水清教授與疼痛領(lǐng)域權(quán)威專家匯聚一堂，就海思科醫(yī)藥集團(tuán)研發(fā)克利加巴林針對(duì)疼痛的治療研究進(jìn)展及成果進(jìn)行了分享。

　　據(jù)悉，該藥在糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛、糖尿病周圍神經(jīng)病變、帶狀皰疹后神經(jīng)痛適應(yīng)癥的上市許可申請(qǐng)已經(jīng)獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局受理，有望成為全球首個(gè)無需滴定的第三代中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣離子通道調(diào)節(jié)劑。

　　如果把鈣離子通道想象成“高速公路”，它上面有個(gè)叫VGCC 的“檢查站”，站里有一名專項(xiàng)檢查 “鈣離子運(yùn)輸車輛”的收費(fèi)員“α2δ亞基蛋白”， 中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣離子通道調(diào)節(jié)劑相當(dāng)于是“α2δ亞基蛋白”手持的“紅外線掃描儀”。

　　當(dāng)α2δ亞基蛋白拿到“紅外線掃描儀”后，就能快速識(shí)別想要偷偷通過“檢查站”的鈣離子，減少鈣離子“蒙混過關(guān)”向內(nèi)流入，繼而降低去甲腎上腺素等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，調(diào)節(jié)神經(jīng)元的興奮性，達(dá)到緩解疼痛的目的。

　　相較于第一代、第二代中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣離子通道調(diào)節(jié)劑，克利加巴林這臺(tái)“紅外線掃描儀”更好用——“開機(jī)速度”更快、“待機(jī)時(shí)間”更長(zhǎng)、安全性更好。

　　從患者用藥感受角度來說，克利加巴林無需滴定，可以直接使用目標(biāo)劑量，藥物使用便捷。其次，藥物起效快速，用藥第1周就能顯著緩解疼痛、改善患者睡眠問題。同時(shí)，頭暈、眩暈、嗜睡等藥物不良反應(yīng)發(fā)生率低，且絕大多數(shù)不良反應(yīng)為輕到中度，無需處理。并且，克利加巴林持續(xù)使用可長(zhǎng)期有效控制疼痛。

　　深圳大學(xué)總醫(yī)院陶蔚教授在會(huì)議上介紹，克利加巴林II/III期主要臨床研究數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，84.4%患者在用藥后未出現(xiàn)劑量調(diào)整，用藥依從性為98.997%。雖有42.2%的患者出現(xiàn)過劑量中斷，但只有9.6%的患者出現(xiàn)劑量終止，90.4%的患者完成為期52周的治療。

　　可見，克利加巴林在DPNP患者中的使用起效快，能更快速緩解患者疼痛，長(zhǎng)期使用安全、有效。

　　期待：DPNP患者早日回歸正常生活

　　刊發(fā)于《中華醫(yī)學(xué)雜志》的名為《痛性糖尿病周圍神經(jīng)病的臨床認(rèn)知和處理概況》的文章指出，DPNP給患者帶來了長(zhǎng)期生活負(fù)擔(dān)，影響患者日常生活功能、社會(huì)功能，降低患者整體生活質(zhì)量。

　　美國(guó)一項(xiàng)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，DPNP患者中6l％有睡眠障礙、57％有運(yùn)動(dòng)障礙、56％有行走障礙、49％工作受影響、46％日常生活受影響、33％無法駕駛，更有高達(dá)25％的患者在日常生活中大部分時(shí)間均受此6種功能障礙中的一種或多種困擾。

　　而與之相對(duì)應(yīng)的是醫(yī)生和患者對(duì)DPNP存在認(rèn)知率不足的問題。北京大學(xué)第三醫(yī)院樊東升教授于2018—2019年開展的納入全國(guó)51家醫(yī)院收治的1547例DPNP患者的多中心、橫斷面注冊(cè)研究顯示，僅有19.5%接受了針對(duì)神經(jīng)性疼痛的止痛藥物治療。

　　此前美國(guó)的相關(guān)調(diào)查也顯示，83％的患者首次對(duì)醫(yī)務(wù)人員提及DPNP癥狀時(shí)只有41％獲得診斷，而醫(yī)務(wù)人員的報(bào)告提示有DPNP癥狀的糖尿病患者中只有41％主訴疼痛。

　　同時(shí)，DPNP還給患者帶來了長(zhǎng)期的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，也進(jìn)一步增加了公共醫(yī)療資源的消耗。

　　基于當(dāng)前的醫(yī)學(xué)探索，想要讓DPNP患者完全“無痛”是非常困難的，但是隨著鈣離子通道調(diào)節(jié)劑在DPNP領(lǐng)域的療效和安全性逐漸被認(rèn)可，在國(guó)內(nèi)外臨床指南中的地位逐步提升，以及第三代中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣離子通道調(diào)節(jié)劑的克利加巴林研發(fā)問世和適應(yīng)癥獲批，相信DPNP患者的疼痛治療有望得到進(jìn)一步改善，患者也能夠盡早回歸到正常生活當(dāng)中。

　　轉(zhuǎn)自：光明網(wǎng)

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