轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)或破乙肝藥研發(fā)之瓶頸

　　“對(duì)乙型肝炎（HBV）的治療到現(xiàn)在為止還沒(méi)有突破性進(jìn)展?！笔锥坚t(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病研究中心主任賈繼東教授在近日舉行的2013清華-楊森公共健康日論壇上指出：“現(xiàn)有藥物治療可以做到有效抑制病毒、控制病情、延緩病毒復(fù)制，但是大多不能清除病毒?！?

　　據(jù)記者了解，國(guó)際公認(rèn)的乙肝治療藥物主要有干擾素類、核苷（酸）類似物兩種。目前，藥物的研發(fā)方向仍以克服核苷（酸）類似物的耐藥性和增強(qiáng)種療效為主。徹底治愈乙肝，對(duì)絕大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)是不可能的，乙肝治療現(xiàn)狀還不能滿足醫(yī)患雙方的需求。

　　與會(huì)專家提出，對(duì)抗乙肝病毒的藥物應(yīng)答率的高低，涉及的因素應(yīng)該包括宿主和病毒兩個(gè)方面。機(jī)體的免疫狀態(tài)可能是決定藥物療效的因素之一，今后需要做更多的努力，尤其要大力開(kāi)展病毒與機(jī)體相互作用關(guān)系的研究。

　　上海第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院繆曉輝教授在其研究報(bào)告中還指出，HBV抗病毒藥物除了本身療效的有限性，還面臨可選擇藥物種類太少的棘手問(wèn)題。

　　賈繼東向記者介紹，目前國(guó)內(nèi)乙肝藥物研發(fā)領(lǐng)域的研究很多?！暗嬲?jīng)嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)證明有效，并得到國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)界公認(rèn)的原創(chuàng)性抗乙肝病毒藥物還沒(méi)有?！辟Z繼東坦言：“雖然很不幸，但這是現(xiàn)實(shí)。”

　　其實(shí)，在乙肝藥物研發(fā)方面，全球都存在一些“瓶頸”。西安楊森公司副總裁、發(fā)現(xiàn)及早期發(fā)展部負(fù)責(zé)人堪尼·賽門(mén)認(rèn)為，臨床科學(xué)數(shù)據(jù)的缺失、基礎(chǔ)生物等方面的證據(jù)支撐薄弱，導(dǎo)致全球乙肝藥物的研發(fā)進(jìn)展受阻。

　　西安楊森中國(guó)研發(fā)和科學(xué)事務(wù)副總裁趙大堯、清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院院長(zhǎng)、醫(yī)學(xué)院常務(wù)副院長(zhǎng)施一公認(rèn)為，國(guó)內(nèi)的研發(fā)困局還受到審批流程的限制。呼吁政府在乙肝藥物的審批上有一些政策傾向，盡快把真正對(duì)病人有用的藥物帶給患者。

　　干擾素和抗病毒藥研發(fā)

　　1980年，Nagata等報(bào)告從人白細(xì)胞中成功克隆出人α－干擾素基因。干擾素對(duì)HBV感染具有確切的治療作用，但是干擾素的副作用也比較明顯，限制了它的適應(yīng)癥和患者的依從性。記者從《中華醫(yī)學(xué)雜志》了解到，直至聚乙二醇化干擾素的研制成功，才帶來(lái)慢性乙型肝炎治療史上的重要突破。

　　2005年2月，歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)了瑞士羅氏公司研發(fā)的聚乙二醇化干擾素（派羅欣）。聚乙二醇化干擾素的持久應(yīng)答效果比α－干擾素提高了10％左右；臨床研究還證明，它對(duì)普通α－干擾素治療無(wú)效的患者有效。

　　核苷（酸）類似物的發(fā)現(xiàn)，實(shí)現(xiàn)了人類與HBV第一次“正面交鋒”。

　　1998年美國(guó)FDA批準(zhǔn)拉米夫定（賀普丁，葛蘭素史克購(gòu)買(mǎi)了專利權(quán)）治療慢性乙型肝炎納入新的適應(yīng)癥，自1999年在我國(guó)上市以來(lái)，已經(jīng)有超過(guò)100萬(wàn)的患者經(jīng)賀普丁治療。

　　拉米夫定的主要特點(diǎn)是抑制HBV復(fù)制的能力強(qiáng)、完全應(yīng)答率比較高。但是，該藥被認(rèn)為可以誘發(fā)HBVYMDD變異，產(chǎn)生臨床耐藥，以及停藥后有可能加重病情，迄今無(wú)法確定療程等缺陷。

　　此后，葛蘭素史克公司的另一乙肝藥物——阿德福韋（賀維力）于2002年得到美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療慢性乙肝，2005年下半年在中國(guó)上市。

　　該藥的最大特點(diǎn)是對(duì)拉米夫定耐藥的患者有效，可以作為既往使用拉米夫定后發(fā)生臨床耐藥的替代藥物。但是該藥抑制病毒復(fù)制的作用比拉米夫定弱，用藥后發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答的速度慢。

　　2005年FDA批準(zhǔn)由百時(shí)美施貴寶公司研發(fā)的恩替卡韋（博路定）用于治療慢性乙型肝炎，同年11月也在中國(guó)上市。恩替卡韋對(duì)HBV的抑制作用很強(qiáng)，優(yōu)于現(xiàn)已上市的所有核苷（酸）類似物；對(duì)拉米夫定耐藥的病例使用一年后僅1％、二年后僅9％發(fā)生耐藥，而且無(wú)需與拉米夫定重疊用藥。

　　恩替卡韋尚未發(fā)現(xiàn)明顯和嚴(yán)重的毒副反應(yīng)。但該藥價(jià)格較高，不能適應(yīng)大多數(shù)國(guó)人的經(jīng)濟(jì)承受能力。

　　從轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)尋研發(fā)出口

　　作為公認(rèn)的抗乙肝病毒治療有效的藥物——干擾素類和核苷（酸）類似物發(fā)揮了很大的作用。但業(yè)內(nèi)專家認(rèn)為，要取得乙肝治療的重大突破，需要改變以往的基礎(chǔ)研究思路，特別要重視從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用之間的轉(zhuǎn)化。

　　一位出席論壇的專家指出，把乙肝病毒、乙肝病毒感染者和抗病毒藥物三者聯(lián)系起來(lái)，加強(qiáng)基礎(chǔ)研究和臨床的結(jié)合和轉(zhuǎn)化，才是今后最基本的指導(dǎo)原則。

　　趙大堯指出，與上世紀(jì)的科學(xué)發(fā)明不同，當(dāng)代社會(huì)需要更多的系統(tǒng)化和社會(huì)合作?？蒲腥藛T的發(fā)現(xiàn)和靈感如果找不到一個(gè)工業(yè)化的強(qiáng)大系統(tǒng)去支持，那么很多基礎(chǔ)研究的結(jié)晶很可能瞬間流失。包括“端到端”的研發(fā)模式以及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的理念都是系統(tǒng)化工業(yè)模式理念的核心體現(xiàn)。

　　施一公從“重視應(yīng)用”的角度向記者解釋，其實(shí)中國(guó)現(xiàn)有的研發(fā)土壤更有機(jī)會(huì)找到乙肝藥物研發(fā)的突破口。

　　“中國(guó)政府對(duì)‘產(chǎn)學(xué)研’結(jié)合的模式更為重視?！笔┮还f(shuō)：“從事不同專業(yè)的研究人員之間的學(xué)術(shù)交流，通過(guò)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、相互協(xié)作、相互促進(jìn)，更有望不斷提高慢性乙型肝炎病毒感染及其相關(guān)肝病的治療效果，并有可能尋求到一個(gè)或幾個(gè)突破口，最終征服慢性乙型肝炎?！?

　　施一公強(qiáng)調(diào)：“科技部等部委以各種方式，鼓勵(lì)科研人員把自己的科研成果轉(zhuǎn)化成生產(chǎn)力。相比國(guó)外，中國(guó)在研發(fā)上的政策條件是更有優(yōu)勢(shì)的。盡管中國(guó)的基礎(chǔ)薄弱一些，但是通過(guò)與國(guó)外的合作，例如建立‘清華-楊森傳染病聯(lián)合研究中心’等平臺(tái)，更有利于將此領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究成功付諸實(shí)際應(yīng)用?！?

　　趙大堯同時(shí)指出：“中國(guó)乙肝患者的臨床數(shù)據(jù)龐大，如果政府在臨床報(bào)批環(huán)節(jié)上給予更多支持，相信也能給科研機(jī)構(gòu)更多的研發(fā)動(dòng)力，沖破乙肝治療藥物研發(fā)‘瓶頸’?！?

　　與上世紀(jì)的科學(xué)發(fā)明不同，當(dāng)代社會(huì)需要更多的系統(tǒng)化和社會(huì)合作?？蒲腥藛T的發(fā)現(xiàn)和靈感如果找不到一個(gè)工業(yè)化的強(qiáng)大系統(tǒng)去支持，那么很多基礎(chǔ)研究的結(jié)晶很可能瞬間流失。

來(lái)源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)　　作者：裘炯華

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