嗅神經(jīng)母細胞瘤的研究進展

　　嗅神經(jīng)母細胞瘤（ONB）又稱感覺神經(jīng)母細胞瘤，是一種來源于鼻腔、鼻竇嗅上皮的神經(jīng)外胚層惡性腫瘤。由于起病隱匿、腫瘤局部侵襲性強、易侵犯顱內(nèi)且常發(fā)生淋巴道轉(zhuǎn)移，ONB 患者總體生存率仍不令人滿意。本文就該病的病理及影像學特征、治療方式及預后等方面的研究進展作簡要綜述。

　　診斷

ONB 臨床罕見， 發(fā)病率低，約占鼻腔、鼻竇腫瘤的3%。ONB 發(fā)病無性別差異，各年齡段均可發(fā)病，多數(shù)文獻報道其有10 ～ 20 歲和50 ～ 60 歲兩個發(fā)病高峰；也有報道其發(fā)病年齡高峰為40 ～ 70 歲，發(fā)病年齡無雙峰傾向。

　　病理學特征

嗅神經(jīng)母細胞瘤臨床表現(xiàn)不典型，診斷主要依靠組織學形態(tài)。一般分化較好的腫瘤在光鏡下可見由形態(tài)較一致的小細胞環(huán)狀排列形成Flexner 及H-W 菊形團，腫瘤細胞之間存在嗜酸性纖維樣背景（具有診斷意義）。分化差的腫瘤常與鼻腔其他未分化小細胞腫瘤混淆（如鼻腔鼻竇未分化癌、淋巴瘤、胚胎性橫紋肌肉瘤、黏膜惡性黑色素瘤、髓外漿細胞瘤和神經(jīng)內(nèi)分泌癌等），可進一步通過免疫組織化學或透射電鏡觀察鑒別。

　　影像學檢查

影像學檢查對ONB 的診斷與分期具有重要意義。

CT檢查主要表現(xiàn)為鼻腔頂部和篩竇軟組織腫塊影，破壞和侵及周圍結(jié)構(gòu)，增強后可有強化。冠狀位及軸位CT 可較好顯示病灶及周圍結(jié)構(gòu)受累情況，尤其在顯示病灶及骨質(zhì)破壞方面優(yōu)于MRI。增強CT還能清晰顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

MRI檢查能早期發(fā)現(xiàn)細微深部病變，且不受骨偽影影響，能清晰反映出腫瘤對鼻腔、副鼻竇、眼眶、顱底及顱內(nèi)各結(jié)構(gòu)的侵犯程度，表現(xiàn)為在T1WI主要是與肌肉呈等信號，稍低于灰質(zhì)信號。在T2WI 以稍高信號為主，由于腫瘤有小片狀壞死、鈣化，甚至成骨，使其信號不均，可夾雜斑片狀更高信號或點狀、條狀低信號。T2WI脂肪抑制序列可很好區(qū)分腫瘤原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。增強掃描亦可發(fā)現(xiàn)有無腦膜浸潤。

PET/CT通過功能成像與解剖成像融合，大大提高微小病變的檢出率，已廣泛應(yīng)用于臨床腫瘤領(lǐng)域，對指導腫瘤分期和監(jiān)測腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移等方面具有重要作用。但是，PET/CT 在應(yīng)用中仍存在一些亟待解決的問題，如檢查費用昂貴、呼吸/ 造影劑所致偽影等。

　　生物標志物

近年來相關(guān)研究報道發(fā)現(xiàn)，嗅神經(jīng)母細胞瘤高表達嗅覺特異性G 蛋白&alPHa;（G&alPHa;olf）、腺苷酸環(huán)化酶Ⅲ（AC Ⅲ）、CNGCA2， 并對ONB 的診斷具有特異性。

　　臨床分期

Kadish 等根據(jù)腫瘤浸潤的范圍， 將ONB 分為：A 期，腫瘤局限于鼻腔；B 期，腫瘤侵及鼻竇；C 期，腫瘤超出鼻腔和鼻竇范圍，包括侵襲眼眶、顱內(nèi)，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移。Foote 等提出的改良方案增加了D 期，即出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移者。該分期進一步完善了Kadish 分期，對臨床治療及判斷預后更有意義。

也有學者建議采用更為具體的TNM 分期， 其中Dulguerov 等提出的改良TNM分期對于選擇治療方式及判斷預后更具指導意義。T1 期：腫瘤累及鼻腔和（或）鼻竇（不包括蝶竇），但篩竇最上篩小房未受侵；T2 期：腫瘤累及鼻腔和（或）鼻竇（包括蝶竇），有篩板侵及或破壞；T3 期：腫瘤侵入眶內(nèi)或突入前顱窩，未累及硬腦膜；T4 期：腫瘤侵入腦內(nèi)。N0 期：無頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N1 期：任何形式的頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。M0 期：無遠處轉(zhuǎn)移；M1 期：遠處轉(zhuǎn)移。

　　治療方式

由于ONB 發(fā)病率低， 缺乏隨機對照研究，標準治療方案至今未達成共識。絕大多數(shù)學者認為，手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療的綜合治療為ONB 的理想治療方案。

早期首選手術(shù)治療 各研究機構(gòu)應(yīng)用的治療方案不盡相同，但一致認為早期ONB 首選手術(shù)治療，且可獲得較高的長期生存率。

Devaiah 等匯總361 例ONB資料發(fā)現(xiàn)， 接受手術(shù)治療者比未行手術(shù)者的總體預后好。1971 年，Doyle 等開始應(yīng)用顱面聯(lián)合入路的手術(shù)方式治療ONB，該手術(shù)可將鼻腔、篩竇、眼眶和上頜竇等處的腫瘤連同前顱底骨和顱內(nèi)腫瘤一并切除，將5 年生存率從應(yīng)用該手術(shù)前的37.5% 提升至82%。Har-El認為，因ONB 具有沿顱底孔、管、裂、縫及神經(jīng)向顱內(nèi)侵犯和隨血液、淋巴轉(zhuǎn)移至顱內(nèi)的特性，鼻內(nèi)和顱底的安全界線很難確定，故對于這一區(qū)域的惡性腫瘤應(yīng)采用鼻側(cè)切開徑路以充分暴露病變。為減少術(shù)后腫瘤殘留，切除腫瘤后可常規(guī)應(yīng)用鼻內(nèi)鏡檢查隱匿部位并清除殘留腫瘤。

近年來，隨著微創(chuàng)手術(shù)的開展及其較傳統(tǒng)開放性手術(shù)具有創(chuàng)傷小、避免面部遺留瘢痕、保證患者良好生活質(zhì)量的優(yōu)勢，鼻內(nèi)鏡下治療ONB 的報道逐漸增多。Suriano 等報道， 內(nèi)鏡下手術(shù)聯(lián)合放療在A、B 期ONB 患者中取得了令人滿意的療效。

　　放療

嗅神經(jīng)母細胞瘤具有較高的放射敏感性，單純放療可使早期患者的5 年局部控制率達到100%。但也有學者認為單純放療療效欠佳，5 年生存率相較于單純手術(shù)組或綜合治療組低，僅為35% ～ 37%。值得注意的是，接受單純放療者還包括一部分晚期無法手術(shù)的患者，可能影響統(tǒng)計分析的結(jié)果。

　　術(shù)前放療能減少腫瘤負荷，降低術(shù)中腫瘤種植風險，提高手術(shù)切除率。Polin 等分析了34 例ONB 患者資料發(fā)現(xiàn)，采用術(shù)前放療者5 年生存率達81.0%。但也有學者指出，病灶縮小后會使手術(shù)切緣難以確定，難以獲得足夠的安全邊界。

鼻腔、鼻竇腫瘤具有復雜的解剖結(jié)構(gòu)，判斷術(shù)后切緣是否干凈具有一定難度，術(shù)后放療可減少腫瘤局部復發(fā)和提高局部控制率。目前對于放射治療的靶區(qū)范圍、照射劑量、分割方式、頸淋巴結(jié)預防性照射與否等尚無統(tǒng)一定論。通常照射野范圍主要包括整個鼻腔、篩竇、上頜竇、蝶竇以及額竇，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者還應(yīng)包括相應(yīng)的頸部淋巴結(jié)引流區(qū)，術(shù)后放射劑量一般為50 ～ 70 Gy，總劑量≥ 60 Gy 的大野照射可取得較好的腫瘤局部控制率。傳統(tǒng)二維照射由于原發(fā)病灶鄰近重要結(jié)構(gòu)如眼球、視神經(jīng)及視交叉、腦干等的限制，放療醫(yī)生常面臨腫瘤局部欠量或出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥（如視力下降甚至失明、放射性腦壞死、放射性骨損傷等）的兩難局面。隨著調(diào)強放射治療（IMRT）、三維適形放射治療（3DCRT）、立體定向放射治療（SRT）等精確放療技術(shù)的廣泛應(yīng)用，既保證了靶區(qū)的精確性、提高靶區(qū)劑量，又能減少周圍重要器官的損傷。

　　化療

近十多年來，局部晚期患者采用新輔助化療的報道逐漸增多。術(shù)前同步放化療可減少腫瘤負荷， 提高腫瘤完全切除率。有研究發(fā)現(xiàn)，bcl-2 陽性表達者的化療敏感性較陰性表達者高。標準的化療方案仍處于探索階段，以鉑類為基礎(chǔ)的化療相較于其他不含鉑類的化療方案可延長腫瘤的復發(fā)時間，提高患者生存期。

　　防治復發(fā)

ONB 具有潛在黏膜下侵襲性生長的特性，常發(fā)生淋巴道轉(zhuǎn)移。不管是采取單一治療還是多學科聯(lián)合的綜合治療，局部和區(qū)域復發(fā)仍較常見。有報道中位復發(fā)時間為11 個月，也有隨訪超過12 年出現(xiàn)復發(fā)的病例。由于手術(shù)入路的演變及術(shù)后放療的推廣，ONB 的局部控制率可提高至75% ～ 86%。

　　ONB 最常見的轉(zhuǎn)移部位為頸部淋巴結(jié)，大宗文獻統(tǒng)計發(fā)生率為17% ～ 33%。最近Gore等的一篇薈萃分析匯總128 例出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ONB患者的資料發(fā)現(xiàn)，61.7% 病例為延遲性頸部轉(zhuǎn)移，挽救性治療的成功率僅為31.2%。部分文獻指出Ⅱ區(qū)、Ⅰ區(qū)、Ⅲ區(qū)及咽后淋巴結(jié)區(qū)域為ONB 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的好發(fā)部位，對無頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的晚期ONB 給予雙側(cè)上半頸預防性照射是必要的，頸部預防放射劑量通常選擇46 ～ 50 Gy。

此外，ONB 也可通過血液播散繼發(fā)遠處轉(zhuǎn)移，累計遠處轉(zhuǎn)移率為10%~40%。常見轉(zhuǎn)移部位為肺、骨、腦等，乳腺、大動脈、脾臟、前列腺等部位的轉(zhuǎn)移也有報道，出現(xiàn)腦或骨髓轉(zhuǎn)移者預后最差。

　　預后及隨訪

各研究機構(gòu)報道的ONB病例數(shù)有限，預后因素的研究存在一定局限性。頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移被認為是一個顯著的不良預后因素。

　　Dulguerov 等在研究中發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者5年生存率為29%，未出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者5 年生存率為64%。Hyams 病理分級和預后明顯相關(guān)，Kane 等回顧分析133 例嗅神經(jīng)母細胞瘤發(fā)現(xiàn)，高級別腫瘤（3、4 級）患者總生存率顯著低于低級別者（1、2 級），兩者5 年生存率分別為49% 和89%。Diasz 等發(fā)現(xiàn)，Kadish 分期與患者2 年生存率及5 年生存率均顯著相關(guān)，另一項研究也得到相似結(jié)論。

　　值得注意的是，ONB 復發(fā)患者接受積極挽救治療仍有希望長期生存，挽救性治療的成功率為30%~50%。因此，定期隨訪（包括體格檢查及CT、MRI等影像學檢查）并對首次治療后復發(fā)患者給予積極治療對改善長期預后尤為重要。

　　結(jié)語

近年來，嗅神經(jīng)母細胞瘤在診斷、治療、預后等方面的研究取得了一定進展，但仍存在諸如缺乏特異性診斷指標及較高腫瘤治療失敗率等亟待突破的瓶頸，而且其組織起源及分子遺傳學有待深入研究。目前手術(shù)聯(lián)合放療的綜合治療模式為最佳治療方案，化療的有效性仍存在爭議。

來源：藥品資訊網(wǎng)信息中心

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