綠色合成丁苯那嗪 用于治療亨廷頓舞蹈病

　　綠色合成3，4-二甲氧基苯甲醛

　　3，4－二甲氧基苯甲醛是合成抗過敏藥曲尼司特、降壓藥哌唑嗪等多種醫(yī)藥產品的中間體。現在大多以鄰苯二酚為起始原料，采用醚化及Vilsmeier反應兩步合成的方法。該工藝反應條件溫和，涉及原料價格低廉，有很好的工業(yè)應用前景。但是其合成的關鍵步驟Vilsmeier反應需要采用過量的DMF及POCl才能獲得滿意的收率，這樣不但增加了生產成本，而且反應的廢液中會產生大量的氮和磷，增加了環(huán)境污染。

　　前不久，西安醫(yī)學院藥學院的陳卓在《應用化工》雜志上發(fā)表論文，提出了一條綠色合成3，4-二甲氧基苯甲醛的新方法。

　　新工藝以鄰苯二酚為起始原料，經醚化反應和Vilsmeier反應，以87．8％的總收率合成3，4-二甲氧基苯甲醛，并對第二步Vilsmeier反應的合成工藝進行了改進，減少了DMF及POCl的用量，降低了成本，使該步驟收率由86．5％提高至91．2％，所使用的Vilsmeier試劑的量由2．5倍過量降低至1．5倍過量，降低了合成反應中氮元素和磷元素的使用和浪費，減少了污染排放，提高了反應的環(huán)境友好性。

　　綠色合成丁苯那嗪

　　丁苯那嗪tetrabenazine）是用于治療亨廷頓舞蹈?。℉D）的藥物，HD是一種遺傳性、致死性腦部變性疾病，以人格改變、情緒不穩(wěn)、言語不清、不自主運動和醉態(tài)為特征，通常于中年發(fā)病。丁苯那嗪最早于上世紀50年代末在瑞士上市，最初用于精神分裂癥的治療，1971年，首先在歐洲通過審批用于治療亨廷頓病。2008年8月，丁苯那嗪經美國FDA以快速審批資格批準上市，成為首個且唯一的在美國獲準用于治療HD的藥物。目前，該藥物已在全球多個國家通過批準上市。

　　丁苯那嗪經典的合成方法是以昂貴的1-乙氧羰基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉及異丁基丙二酸二甲酯為原料，在甲醇中與多聚甲醛和異丁基丙二酸二甲酯回流發(fā)生Mannich反應，再在甲苯溶液中用甲醇鈉催化進行Dieckmann環(huán)合反應，水解脫羧得到目標產物。

　　前不久，江蘇省原子醫(yī)學研究所、衛(wèi)生部核醫(yī)學重點實驗室的李曉敏等人在《化工學報》雜志第63卷2期發(fā)表論文，提出一條綠色合成丁苯那嗪的工藝，該工藝以價廉易得的5-甲基-2-己酮為原料，先與二甲胺發(fā)生Mannich反應，再與6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉鹽酸鹽在三乙基芐基氯化銨TEBAC催化下，在水介質中經胺交換反應得到目標產物。

　　該工藝為一種制備成本低、反應時間短、操作簡便、清潔環(huán)保的丁苯那嗪簡便合成方法，為丁苯那嗪的工業(yè)化生產開拓了新的途徑。

來源：醫(yī)藥經濟報

　　版權及免責聲明：凡本網所屬版權作品，轉載時須獲得授權并注明來源“中國產業(yè)經濟信息網”，違者本網將保留追究其相關法律責任的權力。凡轉載文章，不代表本網觀點和立場。版權事宜請聯系：010-65363056。

延伸閱讀