罕見白血病的常見突變有助開發(fā)靶向藥物

　　許多血液腫瘤的分子機(jī)制尚不明確，近期美國研究者們發(fā)現(xiàn)，來自超過50％的慢性中性粒細(xì)胞白血?。–NL）和非典型慢性髓性白血?。–ML）患者存在一個特定基因的激活突變。突變發(fā)生在CSF3R基因，該基因編碼集落刺激因子3受體。這項研究發(fā)表在5月9日出版的新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志。

俄勒岡波特蘭健康與科學(xué)大學(xué)Knight癌癥研究所Julia E. Maxson博士領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊報道，突變發(fā)生CSF3R的2個不同區(qū)域。研究人員指出，上述突變導(dǎo)致下游激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)優(yōu)先經(jīng)由TNK2或JAK激酶，對激酶抑制劑的敏感性表現(xiàn)出差異。

Maxson博士和同事利用深度測序的綜合方法，對分離自CNL或非典型CML患者的原代白血病細(xì)胞進(jìn)行篩查。他們還篩選了對酪氨酸激酶特異性小分子干擾RNA或小分子激酶抑制劑耐藥的細(xì)胞。

采用體外轉(zhuǎn)化試驗驗證候選癌基因，用原代細(xì)胞集落對藥物敏感性進(jìn)行驗證。

作者發(fā)現(xiàn)“27例CNL或非典型CML患者中有16例（59％）富含CSF3R突變”。該突變主要限于CNL和非典型慢性粒細(xì)胞白血病，在其他血液系統(tǒng)腫瘤中較為罕見。

例如，他們發(fā)現(xiàn)92例急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）患者中僅有1例CSF3R突變，并發(fā)現(xiàn)癌癥基因組圖譜AML數(shù)據(jù)集2 200例患者中，CSF3R突變發(fā)生率較低（1％）。

3例早期T細(xì)胞前體T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病患者中，僅1例發(fā)現(xiàn)CSF3R膜近端突變（T618I），但8例T-細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）和41例B細(xì)胞ALL未檢測到該突變。3例反應(yīng)性中性粒細(xì)胞增多患者也沒有CSF3R突變。

　　作者談到， “總而言之，這些數(shù)據(jù)表明， CSF3R突變是CNL和非典型CML一個決定性的分子異常，檢測CSF3R突變可能有助于這些疾病的診斷，CSF3R突變是CNL和非典型CML生物學(xué)的統(tǒng)一特征，是可以定義血液系統(tǒng)腫瘤新的分子亞群?！?/p>

作者補(bǔ)充說，將CSF3R突變狀態(tài)納入到當(dāng)前CNL和非典型CML的診斷標(biāo)準(zhǔn)將有助于完善骨髓增生性腫瘤和骨髓增生性腫瘤/骨髓增生異常重疊腫瘤的分子分型?！?br/>

【研究評論】

CNL和非典型（BCR-ABL1陰性）CML是罕見的癌癥，由于非常罕見，其發(fā)病率無法估計，華盛頓州西雅圖弗雷德?哈欽森癌癥研究中心的Jerald Radich博士在隨后的社論中寫道。

CNL和非典型CML的特點是白細(xì)胞增多，骨髓細(xì)胞增多但沒有已知突變；即使采用標(biāo)準(zhǔn)治療也預(yù)后不佳。中位生存期為2至3年，死因通常是感染和出血。

除了揭示突變可能使患者獲得治療獲益，這項研究“在更廣泛的層面上來說具有重要意義，” Radich博士說。 “研究表明遺傳篩查可發(fā)現(xiàn)新的潛在藥物靶點，并為已經(jīng)用于其他適應(yīng)癥的藥物提供理論基礎(chǔ)?！?/p>

Radich博士進(jìn)一步談到， “值得注意的是，CSF3R突變與CNL和非典型CML的關(guān)聯(lián)是在對常見可疑的癌癥信號進(jìn)行大型測序后發(fā)現(xiàn)的，持懷疑態(tài)度的人經(jīng)常嘲笑大規(guī)模篩選研究，認(rèn)為那是出海遠(yuǎn)征；但其實大規(guī)模篩查是一個很好的想法，如果我們的目標(biāo)是捕魚的話?！?/p>

Radich博士總結(jié)道，研究表明我們可以非常巧妙地研究一個小問題，這可以作為我們在不久的將來知曉基因后進(jìn)行治療的例子。 這就是我們戰(zhàn)勝癌癥的方法，一次針對一個基因，治療一個疾病。

這項研究得到了白血病和淋巴瘤協(xié)會、分子血液學(xué)培訓(xùn)計劃、美國國家癌癥研究所、國家推動轉(zhuǎn)化科學(xué)中心、國家心肺和血液研究所、圣Baldricks基金會、癌癥研究V基金會、Gabrielle癌癥研究天使基金會和威廉?勞倫斯和布蘭奇?休斯基金的資助。合著者Brian Druker博士是霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所的研究員。合著者M(jìn)ichael Deininger博士是白血病和淋巴瘤協(xié)會臨床研究學(xué)者。

來源：藥品資訊網(wǎng)信息中心

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