新抗生素開發(fā)夢魘 問題還在惡化

　　波士頓Tufts大學(xué)報告呼吁：要鼓勵制藥公司開發(fā)新的抗生素，需增加新藥審批過程的“清晰度”，拓寬稅收抵免范圍和程度，向開發(fā)高風險候選藥物的生物技術(shù)公司提供資金資助。

　　問題還在惡化，許多大型制藥公司開始從抗生素領(lǐng)域撤出，活躍在抗菌劑發(fā)現(xiàn)和開發(fā)競技場的只有4家公司

　　美國波士頓Tufts大學(xué)HelenBoucher博士領(lǐng)導(dǎo)的一組研究人員報告指出：由于抗生素耐藥，“無論在美國或全球范圍，人們已經(jīng)處于危難時刻”。人們必須嚴肅應(yīng)對。找到解決問題的策略，并落實具體措施。這份報告發(fā)表在《臨床傳染病》（ClinicalInfectiousDiseases）4月18日在線版。

　　夢魘細菌

　　報告警告說：盡管對現(xiàn)有抗菌藥物缺乏應(yīng)答的感染病例日見增多，而正在開發(fā)或獲得FDA批準的新藥數(shù)量銳減，仍然是“低得驚人”。

　　據(jù)美國傳染病學(xué)會（IDSA）稱：最令人憂慮的是“幾乎沒有”候選的抗生素能夠抵御危險的新菌株：這些“革蘭氏陰性”細菌不僅自身抵抗目前可用的絕大多數(shù)抗菌藥物，它們還可以傳遞遺傳物質(zhì)給其它細菌，以至于在現(xiàn)有的藥物面前它們可以“若無其事”。

　　這些新的菌株致病細菌被稱為“夢魘細菌”，因為最標準的治療藥物對它們也毫無用處，它們已經(jīng)奪走了許多受感染者的生命。今年3月美國疾病控制和預(yù)防中心警告說：在許多醫(yī)院報告的常見腸桿菌科細菌感染增加了4倍，這類細菌能夠抵抗廣譜的碳青霉烯類抗生素。這些感染者居然有一半不治身亡。

　　“10×20”計劃

　　自2009年IDSA首次報告抗菌藥物開發(fā)狀況之后的4年中，F(xiàn)DA批準了兩個新的抗生素——Vibativ（telavancin，特拉萬星）和Teflaro（ceftarolinefosamil，頭孢洛林酯），僅后者用于治療細菌性肺炎和復(fù)雜的皮膚感染，對付“革蘭氏陰性”感染。另外還有兩種兩個全身用藥產(chǎn)品——Xifaxan（rifaximintablets，利福昔明片，國內(nèi)獲準注冊名：昔服申）和Dificid（fidaxomicin，非達霉素）也獲得批準。

　　2010年IDSA發(fā)起了一項“10×20”運動，呼吁制藥公司和政府克服障礙，至2020年開發(fā)出10個新抗生素。

　　目前只有幾家公司正在開發(fā)7個候選抗生素，能夠治療多重耐藥的細菌，其中大部分尚未進入后期試驗階段。2020年之前實現(xiàn)10個新藥物獲準上市的目標看來幾乎不可能實現(xiàn)。7種候選藥物中，無一對所有臨床相關(guān)型耐藥革蘭陰性菌有效。其中有一個候選藥物，因在接受該藥的尿路感染受試者身上發(fā)現(xiàn)一種未定義的“微生物學(xué)現(xiàn)象”，其開發(fā)者葛蘭素史克最近中止了該項目。

　　報告援引IDSA抗微生物耐藥性委員會主席、加州舊金山大學(xué)HenryChambers博士的話說：“在過去，‘10×20’這一目標應(yīng)該屬于保守的。但今天，要在2020年之前使另外9個抗生素獲準上市，障礙看來是難以逾越。”

　　候選藥物中“幾乎沒有”一個β-內(nèi)酰胺類藥物可以抵御有金屬β-內(nèi)酰胺酶耐藥機制的病原體。這類病原體特別令人擔憂，因為它們往往有其它機制，能夠抵抗幾乎所有類型抗生素。情況堪憂。

　　研究開發(fā)中的候選藥物中有幾個系將一種β-內(nèi)酰胺抗生素與一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑結(jié)合。只有一個——brilacidin是多肽模擬物，它能破壞細菌膜，具有嶄新的作用機制。但該藥的未來存在問題——開發(fā)該藥的PolyMedix公司在本月早些時候宣布破產(chǎn)。

　　報告披露：近年獲準新抗生素數(shù)量一直在下降：1983～1987年5年間，有16種新藥獲得FDA批準。1988～1992年下降至14個，1993～1997年下降至10個，2003～2007年只有5個。

　　報告指出：問題還在惡化，許多大型制藥公司開始從抗生素領(lǐng)域撤出，活躍在抗菌劑發(fā)現(xiàn)和開發(fā)競技場的只有4家公司。

　　據(jù)調(diào)查：2013年，抗菌藥物的開發(fā)在很大程度上有賴于小型制藥公司或生物技術(shù)公司，以及一些規(guī)模稍大的日本公司。

　　原因

　　新一代抗生素的開發(fā)所受困不只在于細菌的狡詐——它們的進化使目前廣泛使用的抗菌藥物無可奈何，還有許多資金以及法規(guī)問題，因此愿意投入時間和金錢來開發(fā)此類藥物的生物技術(shù)和制藥公司越來越少。這類候選藥物開發(fā)成本高昂，風險卻很大，往往等不到收獲成果就被迫放棄，以至于血本無歸；耐藥細菌感染患者人群數(shù)量有限，即使藥品開發(fā)成功，制藥公司從中獲利的前景也不容樂觀。

　　對策和建議

　　關(guān)于必要采取的步驟，報告認為需要增加新藥審批過程的“清晰度”，使制藥廠商知道如何符合FDA抗生素審評標準。

　　IDSA提議：如果要鼓勵制藥公司開發(fā)新的抗生素對付那些“夢魘”菌株，聯(lián)邦政府必須放寬新抗菌劑研究開發(fā)的政策限制，拓寬稅收抵免范圍和程度，向開發(fā)高風險候選藥物的生物技術(shù)公司提供資金資助，并促進公共和私有企業(yè)的伙伴關(guān)系。

　　IDSA還敦促FDA采取一個“有限人群審批程序”（limited-populationapprovalprocess），按照這個程序，抗生素可以在特定患者群體進行測試，然后批準該藥于?？漆t(yī)師指導(dǎo)下只在類似患者中使用。

來源：醫(yī)藥經(jīng)濟報

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