生物醫(yī)藥發(fā)展策略及產(chǎn)業(yè)展望

　　2012年生物醫(yī)藥發(fā)展策略

　　轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)模式推動新藥研發(fā)

　　新年伊始，全球6大轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心在倫敦成立全球領(lǐng)先藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)中心聯(lián)盟，致力于推動全球國際性學(xué)術(shù)及非營利藥物研發(fā)。

　　賽諾菲利用轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，指導(dǎo)早期投資組合，建立優(yōu)勢評價系統(tǒng)，整合學(xué)術(shù)、技術(shù)、產(chǎn)業(yè)、臨床的優(yōu)秀資源，加快研發(fā)項目早日進(jìn)入臨床，提高新藥產(chǎn)出。該公司強(qiáng)調(diào)利用外協(xié)關(guān)系的價值，如2011年初公司修訂了與某美國醫(yī)院的合作協(xié)議，推進(jìn)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究。到2011年7月，該公司通過研發(fā)平臺開展了29個新藥I 期臨床試驗和17個新藥II期臨床試驗。

　　我國轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心已經(jīng)建立數(shù)10家，但在藥物研發(fā)上成效有限，如何應(yīng)用“0”期臨床試驗加速在研新藥早日進(jìn)入正式臨床評價值得重視。

　　協(xié)同創(chuàng)新

　　降脂藥立普妥自1998年推向市場以來，一直是輝瑞的主要收入來源。輝瑞如果無法及時生成“重磅炸彈”的后備軍，將難以再續(xù)輝煌。從2010年開始，輝瑞建立了治療創(chuàng)新中心并形成開放式合作模式，以便及早介入科學(xué)領(lǐng)域并把生物治療方法（抗體、多肽和蛋白質(zhì)）等所有治療領(lǐng)域的藥物轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用中。

　　在Torcetrapib、Dimebon等候選藥物經(jīng)歷晚期臨床試驗失敗之后，輝瑞不得不尋求外部實驗室的支援。有針對性的收購與合作，以獲得新藥共同開發(fā)或許可經(jīng)營權(quán)，成為輝瑞應(yīng)對專利懸崖的重要策略之一。輝瑞已終止了約90項概念驗證階段的項目。去年輝瑞選擇與CRO（研發(fā)服務(wù)商）建立聯(lián)盟，改進(jìn)生物技術(shù)的收購模式并建立新的合作關(guān)系，與學(xué)術(shù)界建立強(qiáng)大的合作網(wǎng)絡(luò)。目前輝瑞的研究領(lǐng)域優(yōu)先集中在免疫學(xué)、炎癥、腫瘤、心血管疾病、代謝及內(nèi)分泌疾病、神經(jīng)科學(xué)和疼痛、疫苗等。

　　在歐美醫(yī)藥市場不振之時，新醫(yī)改帶來的市場擴(kuò)容讓中國成為跨國藥企眼中的香餑餑。繼研發(fā)中心向中國轉(zhuǎn)移后，又在生產(chǎn)上不斷加碼。如諾華、阿斯利康、輝瑞等在中國建立研發(fā)中心或合資企業(yè)，無疑是希望利用中國資源“協(xié)同”它們完成發(fā)展大計。

　　挑戰(zhàn)傳統(tǒng)研發(fā)

　　近年來，國際創(chuàng)新藥物研究發(fā)展迅猛，人類基因組計劃完成后的后續(xù)功能基因組、結(jié)構(gòu)基因組和蛋白質(zhì)組計劃的實施，對創(chuàng)新研發(fā)提供了科學(xué)依據(jù)。但是，如何尋找藥物研究的線索，針對疾病的復(fù)雜機(jī)理尋找藥物作用的靶點，仍是當(dāng)前新藥研究面臨的挑戰(zhàn)。

　　針對目前藥物研發(fā)投入大、周期長、成功率低的局面，“早期評價、早期淘汰”成為藥物研究的重要策略。今后藥物創(chuàng)新應(yīng)是生命科學(xué)和信息科學(xué)的結(jié)合，提高新靶點發(fā)現(xiàn)效率，由基于單一靶標(biāo)的藥物發(fā)現(xiàn)向基于網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的藥物發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)變，并且主張成藥性的早期評價。

　　“多向藥理學(xué)”與“網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)”等新理論、新辦法與新技術(shù)，可能為疾病網(wǎng)絡(luò)通路上的低豐度、瞬時、弱親和力的節(jié)點靶標(biāo)的富集與同步化研究及其功能確證提供思路和途徑。

　　在成藥性研究上，重視早期藥代動力學(xué)性質(zhì)評價和不良及毒性引起藥物評價技術(shù)應(yīng)用也是“早期評價、早期淘汰”的重要策略。目前諾華在研發(fā)中遵循的“探索性和驗證性開發(fā)”的新模式即是表現(xiàn)。

　　藥物與診斷監(jiān)測試劑同步研發(fā)

　　同步研發(fā)藥物與診斷監(jiān)測試劑，目的是篩選出適于接受新藥治療的患者，以提高有效率，篩選并排除不適于接受新藥治療的患者，以降低新藥的不良反應(yīng)。靶向治療藥物是針對特定的酶，而同類癌癥病人的這類酶有明顯個體的、遺傳的差異。因此，使用確定這類差異的監(jiān)測試劑用于病人的篩查，可顯著提高臨床試驗的有效性，縮短臨床試驗時間，提高研發(fā)速度。

　　事實證明，分子診斷和靶向藥物同步研發(fā)是一項成功的研發(fā)策略，具有科學(xué)和應(yīng)用價值。2011年美國FDA批準(zhǔn)上市了兩個同步研發(fā)的新抗癌藥物和生物標(biāo)示物診斷監(jiān)測試劑。另外，羅氏開發(fā)的新藥Zelboral和BRAF基因V600E突變檢測試劑用于晚期黑色素瘤獲得批準(zhǔn)；輝瑞開發(fā)的新藥Xalkori和診斷監(jiān)測試劑用于治療間變型淋巴瘤激酶（ALK）陽性的病人取得成功。

　　但是，同步研發(fā)模式仍面臨許多挑戰(zhàn)，一是這類特定藥物的有效性和安全性受診斷監(jiān)測試劑結(jié)果可靠性的限制；二是藥物和試劑開發(fā)的評價和審評程序不盡完善；三是治療病人選擇和診斷監(jiān)測技術(shù)的難度受多種技術(shù)因素影響。

　　轉(zhuǎn)變研發(fā)模式

　　許多大公司以往的組織結(jié)構(gòu)高度僵化和集中、管理隊伍龐大、效率低下。

　　以葛蘭素史克為例，2008年該公司開始提出研發(fā)中心的重組，建立挖掘團(tuán)隊潛力的研發(fā)模式，由高級研發(fā)人員組成的新研發(fā)團(tuán)隊獲得與外部力量組合的機(jī)會和進(jìn)行商業(yè)運作的能力。2011年，實行團(tuán)隊重組，增設(shè)4個團(tuán)隊，關(guān)閉3個團(tuán)隊。

　　該公司認(rèn)為，通過此模式的組合，未來可能促使30多種新藥進(jìn)入后期開發(fā)。重視外部研發(fā)力量，做到內(nèi)外力量的組合關(guān)系實際是研發(fā)模式的革命。

　　2013年生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)展望

　　2012年全球生物醫(yī)藥發(fā)展勢頭回升，變革正在加速，個性化醫(yī)療、數(shù)字醫(yī)療技術(shù)正在改變醫(yī)生治病、管理和預(yù)防疾病的方式。但全球卻面臨醫(yī)療保險支出等經(jīng)濟(jì)問題，這種價值取向的醫(yī)療服務(wù)轉(zhuǎn)型將是生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的一大挑戰(zhàn)。新一年盡管有不確定性，但預(yù)期生物醫(yī)藥行業(yè)將會有穩(wěn)健成長和良好表現(xiàn)。

　　政策要結(jié)合國情

　　受各國政府預(yù)算限制，醫(yī)療健康成本控制意識不斷增加，為醫(yī)療服務(wù)于患者的思路和手段帶來變革。為此，醫(yī)療服務(wù)和保險商更注重臨床治療的服務(wù)效果，治療與服務(wù)的收費模式也會明顯增多。

　　如何把握醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是“民生產(chǎn)業(yè)”的特殊尺度，政府在將醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)作為“支柱產(chǎn)業(yè)”制定規(guī)劃政策時需要結(jié)合國情。

　　解決“看病難”、“看病貴”的基本民生問題，要注意醫(yī)藥流通環(huán)節(jié)的改革，理順?biāo)幤穬r格，擠干流通價格的過大“水分”。（本人曾考察過大型醫(yī)藥批發(fā)市場，發(fā)現(xiàn)藥品的建議藥品零售價或醫(yī)院銷售價是出廠價的10~20倍，甚至更高。僅含生理鹽水的“大輸液”的出廠價還不如一瓶飲用水。）。

　　這種現(xiàn)象還嚴(yán)重影響醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的積極性。減少流通層次，限制層層加價和不合理加價，是擠干流通價格“水分”的辦法，也是利國利民的“民生產(chǎn)業(yè)”的需要。我估算如果建議藥品零售價或醫(yī)院銷售價是出廠價的5倍，使政府、醫(yī)保和患者三方面所負(fù)擔(dān)的醫(yī)藥費用會減低一半。我認(rèn)為不能“煙草專賣局”式的專賣，而應(yīng)是“鹽業(yè)局”式的專賣，可能會減少醫(yī)藥流通環(huán)節(jié)和限制多層次加價。

　　政府投入的基礎(chǔ)研究和支持企業(yè)的資金力度隨各國情況有所差異。如美國國立衛(wèi)生研究院經(jīng)費削減基本定局，這迫使以往靠政府支持的學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)尋找替代的資助來源。由于經(jīng)費緊張，美國要保持生物科技的領(lǐng)先地位難免受到影響。

　　建立以企業(yè)為主體的生物醫(yī)藥創(chuàng)新體系

　　隨著中國人口老齡化的加劇,與老年病有關(guān)的藥物需求繼續(xù)擴(kuò)大，特別是老年癡呆病、心血管病、糖尿病、癌癥等診斷、預(yù)防和治療藥物，因此，創(chuàng)新及仿制藥的研發(fā)都是不可動搖的方向。但現(xiàn)今創(chuàng)新醫(yī)藥不能進(jìn)入醫(yī)保，不是鼓勵和支持企業(yè)創(chuàng)新的決策，如何處理有待政策考慮。

　　2012年出現(xiàn)的協(xié)同創(chuàng)新研發(fā)中心對生物醫(yī)藥企業(yè)來說是其發(fā)展機(jī)遇，以高?？蒲性核鶠榛A(chǔ)的協(xié)同創(chuàng)新中心，必須擺正自己的位置，才能為社會經(jīng)濟(jì)服務(wù)，為企業(yè)產(chǎn)業(yè)服務(wù)作貢獻(xiàn)。在“官―產(chǎn)―學(xué)―研―醫(yī)”的創(chuàng)新醫(yī)藥轉(zhuǎn)化研究鏈中，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心的作用，找到項目的切入點和臨床評價的臨床終點甚為重要。

　　中國新藥研發(fā)迎來了黃金時代，藥品監(jiān)督管理逐漸與國際接軌，許多醫(yī)藥巨頭在中國加大新藥研發(fā)投入，利用我國臨床與患者資源開展新藥臨床研發(fā)。此外，跨國藥企加快在中國收購企業(yè)。

　　這一投資重點的變化極具市場擠占和刺激民族醫(yī)藥發(fā)展的雙重性。思路和策略的改變給國內(nèi)企業(yè)帶來機(jī)會和壓力。企業(yè)應(yīng)注重人才積聚、技術(shù)和管理創(chuàng)新及國際合作模式的雙贏性，認(rèn)真思考如何實施從低端原料藥物研發(fā)出口的低效率走向創(chuàng)新制劑出口的轉(zhuǎn)型之路，練好“內(nèi)功”才能在世界醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中占據(jù)一席之地。

　　確有療效和市場的仿制藥發(fā)展形勢

　　奧巴馬為美國醫(yī)療進(jìn)行改革之后仿制藥處方量攀升。仿制藥方面，美國FDA為處理日益積壓的簡易新藥申請（ANDA）審查案，從2012年10月起開始征收仿制藥使用費，并增加評審力量。這將大大加速仿制藥審批上市的速度，緩解以往ANDA平均需要等待兩年的困境和尷尬。

　　仿制藥產(chǎn)品更快上市，對仿制藥企業(yè)是利好消息，藥品開發(fā)周期也會縮短，從而刺激更多企業(yè)互相競爭，最大受益者則是消費者。

　　由于生物制藥的復(fù)雜性以及分子結(jié)構(gòu)的不統(tǒng)一性，生物制藥沒有仿制品，所謂“生物仿制藥”，更確切的應(yīng)是“生物類似藥”（Biological similar），開發(fā)過程中的技術(shù)問題也被美國FDA重視，期待其技術(shù)指南2013年問世，使生物類似藥研發(fā)形勢明朗、前景光明。

　　對于全球政治經(jīng)濟(jì)的動蕩和不確定性，各國必然出于本國經(jīng)濟(jì)利益的考慮，貿(mào)易和經(jīng)濟(jì)壁壘不斷增加、區(qū)域保護(hù)明顯。中國是醫(yī)藥生產(chǎn)大國，更是仿制藥大國，藥品監(jiān)督管理和藥品審評更應(yīng)注重服務(wù)需求的變化，提高審評效率和加速更新小分子仿制藥開發(fā)技術(shù)指南，特別是促進(jìn)生物類似藥研發(fā)技術(shù)指南出臺。

　　個體化醫(yī)療產(chǎn)品推動創(chuàng)新開發(fā)革命

　　隨著生物技術(shù)科學(xué)發(fā)展，個體化醫(yī)療優(yōu)勢日益明顯。

　　基因組測序成本的降低，醫(yī)生對利用測序技術(shù)診斷日感興趣，并被更多支付方所接受，更重要的是藥物治療的療效也越發(fā)現(xiàn)實。關(guān)鍵是投資者能否抓住這一商機(jī)。

　　醫(yī)藥企業(yè)在面臨多方壓力時，確定某些患者適合某種特定藥物研發(fā)方向后，要重視對每種藥物的靶向治療靶點、使用對象的精準(zhǔn)診斷、個性差異研究，促使醫(yī)生和更多使用特定的分子診斷和個性化醫(yī)療。如要獲得更為及時、精準(zhǔn)和經(jīng)濟(jì)的疾病診斷，還須開發(fā)和推廣更多即時診斷類產(chǎn)品。

　　目前個體化醫(yī)療已成為世界研究熱點，預(yù)計2013年會有更多產(chǎn)品上市和推廣。此領(lǐng)域我國僅在研發(fā)起步期，快速發(fā)展還受研發(fā)前沿、醫(yī)療水平、患者負(fù)擔(dān)能力等因素影響，值得政府、科研機(jī)構(gòu)和有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)重視和支持。

來源：中國科學(xué)報

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