一問 二探 三尋走進(jìn)中藥現(xiàn)代化的世界

一問、二探、三尋走進(jìn)中藥現(xiàn)代化的世界——訪清華大學(xué)中藥現(xiàn)代化研究中心羅國安教授

中藥即中醫(yī)用藥，為中國傳統(tǒng)中醫(yī)所用的藥物，經(jīng)歷幾千年的發(fā)展和沉淀，已成為一種無形財富。與化學(xué)物質(zhì)和藥效機(jī)理明確的西藥不同，中醫(yī)用藥在某種程度上是國人幾千年來與疾病斗爭過程中積累的經(jīng)驗，其含有的化學(xué)物質(zhì)及藥效機(jī)理多數(shù)尚不明確。

隨著中藥研究的發(fā)展，中藥現(xiàn)代化理念被提出，中藥的質(zhì)量控制也提上日程，新藥開發(fā)方面更是從“十一五”開始在“重大新藥創(chuàng)制”專項中就關(guān)注了中藥的發(fā)展。那么何為中藥現(xiàn)代化?中藥現(xiàn)代化發(fā)展?fàn)顩r如何?在中藥研究和中藥質(zhì)控方面，現(xiàn)代分析儀器又扮演什么樣的角色?帶著這些問題，儀器信息網(wǎng)采訪了清華大學(xué)中藥現(xiàn)代化研究中心羅國安教授。

一“問”何為中藥現(xiàn)代化

媒體：中藥在中國有著悠久的歷史，但是“說不清道不明”的治病機(jī)理一直阻礙其走向世界。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，近年來提出了中藥現(xiàn)代化的理念，請您為我們解讀一下何為中藥現(xiàn)代化?

羅國安教授：理解中藥現(xiàn)代化，先要明白一個概念，中藥現(xiàn)代化只是中醫(yī)藥現(xiàn)代化內(nèi)容之一，除此之外，還包括中醫(yī)現(xiàn)代化。中藥現(xiàn)代化的物質(zhì)基礎(chǔ)是容易理解的實體——中藥，一些基礎(chǔ)研究相對容易開展，較易實現(xiàn)現(xiàn)代化;中醫(yī)現(xiàn)代化包括了中藥的臨床應(yīng)用，實現(xiàn)現(xiàn)代化難度較大，因此，在現(xiàn)代化研究中，我們將中藥現(xiàn)代化作為首要考慮，逐步進(jìn)行中醫(yī)藥現(xiàn)代化。

中藥現(xiàn)代化在從某個層面上講是一個過程，是推進(jìn)我國中醫(yī)藥事業(yè)走向現(xiàn)代化和國際化的過程。中醫(yī)藥是我國瑰寶，經(jīng)過幾千年的發(fā)展，中醫(yī)藥沉淀了許多寶貴的經(jīng)驗財富，但在西方國家看來，中醫(yī)藥是一種傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，是經(jīng)驗科學(xué)，不是有基礎(chǔ)研究的現(xiàn)代科學(xué)，從這點講，中醫(yī)藥如果不實現(xiàn)現(xiàn)代化，很可能被邊緣化。由此，如何將經(jīng)驗科學(xué)轉(zhuǎn)變?yōu)楝F(xiàn)代科學(xué)就成了中藥現(xiàn)代化的關(guān)鍵問題，即中藥要從一種自己解釋自己的封閉體系轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N用現(xiàn)代科學(xué)數(shù)據(jù)證明其合理性和有效性的開放體系。中藥包含許多精華，西藥和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)都應(yīng)該吸取以共同發(fā)展，如何實現(xiàn)中藥現(xiàn)代化和國際化也是我們這一代人的歷史使命。

媒體：中藥現(xiàn)代化作為中醫(yī)藥現(xiàn)代化的一部分，請您談?wù)勎覈呛螘r提出并開展中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究的?

羅國安教授：中醫(yī)藥現(xiàn)代化的提出是在1995年，科技部原國家科學(xué)技術(shù)委員會起草了《中藥現(xiàn)代化發(fā)展綱要》，指出中藥發(fā)展總體方向。在王永炎、張伯禮兩位院士的帶領(lǐng)下，提出了第一個中藥“973”計劃——方劑關(guān)鍵科學(xué)問題的基礎(chǔ)研究和作用機(jī)理相關(guān)基礎(chǔ)研究，標(biāo)志著中醫(yī)藥現(xiàn)代化科學(xué)研究的開始。

方劑關(guān)鍵科學(xué)問題的基礎(chǔ)研究和作用機(jī)理相關(guān)基礎(chǔ)研究“973”計劃從1999年開始實施，到2005年基本完成，研究成果之一是提出了“組分中藥”的理念，確定了中藥方劑的發(fā)展方向，標(biāo)志著中藥現(xiàn)代化第一階段的順利完成，具有里程碑的意義。從2006年開始，中醫(yī)現(xiàn)代化也被提上日程，中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展從此進(jìn)入一個全新的局面?？傮w來說，由于中藥現(xiàn)代化本身研究基礎(chǔ)實體化的優(yōu)勢，相對中醫(yī)現(xiàn)代化，其發(fā)展相對更加成熟。

媒體：在中醫(yī)藥界，中藥現(xiàn)代化的研究非常熱，請您談?wù)勚兴幀F(xiàn)代化的主要研究內(nèi)容。

羅國安教授：從大的方面，中藥現(xiàn)代化分為兩個部分：中藥物質(zhì)基礎(chǔ)研究和中藥藥理、藥效研究。中藥是一種由各種藥材配伍而成的混合體，其物質(zhì)基礎(chǔ)成分及作用機(jī)理就成了研究對象。物質(zhì)基礎(chǔ)成分屬于中藥化學(xué)研究的內(nèi)容，而作用機(jī)理為中藥藥理學(xué)研究的內(nèi)容。第一個“973”計劃的研究的另一成果是形成了一套中藥理論研究體系，稱之為“1234理論體系”，即：一個結(jié)合，兩個基本講清，三個化學(xué)層次和四個藥理水平。

一個結(jié)合就是將中藥化學(xué)和中藥藥理學(xué)結(jié)合起來研究中藥。這一個結(jié)合主要是為了避免兩種不好的程序式研究趨勢：一是中藥化學(xué)只研究復(fù)方中藥的成分而忽略其成分之間的相互作用及影響，二是中藥藥理學(xué)只研究其作用藥效而忽視其化學(xué)成分。

一個結(jié)合是為了基本講清兩個點：基本講清中藥的化學(xué)藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，基本講清中藥的藥效和作用機(jī)理。

講清中藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)過程中提出了分三個層次研究的理念：第一個層次是藥材，藥材配伍是中藥復(fù)方的表現(xiàn)形式，是存在且是合理的，需要從化學(xué)層次上逐步將不清楚的中藥講清楚或基本講清楚;第二個層次是有效組分，按照化學(xué)性質(zhì)將藥材組分歸類，如皂苷、黃酮類等，確定各自的藥效，對一味中藥材，剔除無效的成分，只保留具有藥效的成分，例如現(xiàn)在的中藥丸劑;第三個層次是有效成分，利用分析科學(xué)當(dāng)中的富集等方法，將有效成分從藥材中提取出來，例如制劑。

四個藥理水平是用來解釋中藥作用機(jī)理的：第一，整體動物;第二，組織器官;第三，細(xì)胞亞細(xì)胞;第四，分子生物學(xué)。中藥與西藥的研究不同，中藥是先研究單個水平，單個水平研究有了結(jié)果再到最終的整體研究。

進(jìn)入21世紀(jì)，中藥研究方法體系有了新的探索。2000年以后，隨著人類基因組計劃研究完成，生命科學(xué)研究進(jìn)入了后基因時代。人類基因組的研究經(jīng)驗，給中藥研究帶來很大的啟示。中西藥物研究體系的差異很大，西藥研究是單一化合物對單一靶點的“點-點”的研究體系，而中藥和人體分別是一個系統(tǒng)，借助系統(tǒng)生物學(xué)的研究觀點，于是形成了適合于“病癥結(jié)合、方證對應(yīng)”的“系統(tǒng)-系統(tǒng)”的研究體系，即中藥多個化合物對人體多個靶點，這種“系統(tǒng)-系統(tǒng)”的研究體系是中藥現(xiàn)代化研究的最新也最實用的方法。

二“探”中藥現(xiàn)代化相關(guān)科學(xué)技術(shù)與儀器

媒體：中藥質(zhì)量控制是中藥現(xiàn)代化中重要的一環(huán)。從色譜到質(zhì)譜，再到紅外光譜、近紅外光譜，多種分析技術(shù)都被應(yīng)用于中藥質(zhì)控。請您談?wù)勗谥兴幀F(xiàn)代化過程中分析技術(shù)及儀器在中藥質(zhì)控方面的應(yīng)用歷程?這些技術(shù)目前應(yīng)用情況如何?分別有何優(yōu)缺點?

羅國安教授：中藥的質(zhì)量控制是中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究極其重要的一步，是中藥現(xiàn)代化的重要組成部分，藥品的有效性、安全性和可靠性均依賴于中藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和中藥的質(zhì)量控制。當(dāng)前，在中藥質(zhì)量控制中，色譜、質(zhì)譜、紅外、近紅外等分析技術(shù)都已開始大量應(yīng)用。

在實踐中，我們發(fā)現(xiàn)，不是所有確定的單一組分都可以代表中藥的整體質(zhì)量，為避免研究中出現(xiàn)“瞎子摸象”的現(xiàn)象，提出用整體表征與局部特征相結(jié)合的標(biāo)準(zhǔn)體系來體現(xiàn)中藥的質(zhì)量，由此引入了指紋圖譜理念。指紋圖譜首先通過多維分析測定手段將中藥材中的多種成分分離并表征出來，再進(jìn)一步對中藥材進(jìn)行整體評價，即中藥的整體表征;而局部特征則是定量指定了多種指標(biāo)成分。整體表征與局部特征的結(jié)合使得大量分析技術(shù)應(yīng)用到中藥研究領(lǐng)域，在中藥現(xiàn)代化方面扮演了不可或缺的角色。

薄層色譜是運用最早的分析技術(shù)，70年代初開始普遍應(yīng)用于中藥質(zhì)量控制，從某種程度上，部分研究人員將薄層色譜歸納為指紋圖譜，但薄層色譜指紋特征不強(qiáng)，只是一種雛形，真正意義上的指紋圖譜是指將物質(zhì)成分分離更加完整清晰的高效液相色譜。指紋圖譜的優(yōu)點不在于將所有的化合物完全分離，而在于能夠在相同條件下保持良好的重現(xiàn)性，通過相似度比較來判斷質(zhì)量的好壞。從90年代引入高效液相色譜技術(shù)開始，分離度和重現(xiàn)性得到了一定程度的保證。而在1998年以后，引入的質(zhì)譜技術(shù)在確定化合物的成分方面有突出貢獻(xiàn)，色譜質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)便開始大量用于中藥研究。隨著分析技術(shù)的發(fā)展，紅外和近紅外分析技術(shù)也被引入到中藥質(zhì)控中，尤其是2003年至2005年之間引入的近紅外分析建模技術(shù)，在中藥在線質(zhì)控種起到很大的作用。

談及中藥質(zhì)控中所用的分析技術(shù)，我們發(fā)現(xiàn)每種技術(shù)都有其自身的特點及應(yīng)用范圍：

1薄層色譜：對于復(fù)雜的藥物系統(tǒng)，薄層色譜只能從分離的斑點中分出部分單一化合物，許多情況下，薄層色譜的斑點是混合化合物，無法精確確定化合物的成分，這是薄層色譜的缺點;

2高效液相色譜：目前應(yīng)用最廣泛的是高效液相色譜，高效液相色譜具有很高的分離度，形成的色譜圖中，色譜峰的高度和面積代表了不同化學(xué)成分的化合物及其含量，高效液相色譜與質(zhì)譜等多種技術(shù)聯(lián)用，從不同角度反映藥材及制劑的全貌，從各種圖譜中得到了精確的結(jié)構(gòu)信息;

3氣相色譜：氣相色譜是封閉性色譜，具有高選擇性，適合于藥材及制劑中揮發(fā)性成分指紋圖譜的研究，在應(yīng)用中也多與質(zhì)譜聯(lián)用，但要求待測成分具有易揮發(fā)性;

4紫外可見光譜：紫外可見光譜反映了不同化學(xué)物質(zhì)的電子共扼體系特征，具有加和性，對于混合物的鑒別專屬性差，分辨率低，因此，紫外光譜很少用于指紋圖譜的構(gòu)建;

5紅外光譜：紅外光譜的理論基礎(chǔ)是分析基團(tuán)，具有高度的特征性，對單一成分的含量測定比較好，而對于復(fù)雜體系，必需首先解決分離的問題，因此，紅外光譜的應(yīng)用受到了一定的限制;

6近紅外光譜：近紅外光譜在中藥質(zhì)量控制方面有較好的應(yīng)用前景，近紅外光譜具有高度特征性，對特定成分具有特定光譜，在中藥質(zhì)控方面，相同成分的樣品具有相同的光譜圖，通過這一特點，待測參數(shù)與光譜圖建立一定的對應(yīng)關(guān)系，即建立分析模型。

其他如拉曼光譜和小型質(zhì)譜等也有一定的應(yīng)用，但由于兩種技術(shù)的價格和本身在解決復(fù)雜體系方面存在不足等因素，推廣應(yīng)用受到一定的限制，都沒能廣泛應(yīng)用。

媒體：近期，您在相關(guān)會議上多次介紹“近紅外光譜過程分析技術(shù)用于中藥生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制”，請您介紹一下研究該項技術(shù)的初衷、該項技術(shù)所涵蓋的內(nèi)容、產(chǎn)業(yè)化及推廣情況?

羅國安教授：“質(zhì)量是生產(chǎn)出來的，而不是檢驗出來的”是質(zhì)量的理念。生產(chǎn)出中藥質(zhì)量就要求對整個生產(chǎn)過程進(jìn)行在線實時檢測，目前已有多種在線檢測技術(shù)，如紫外實時檢測、質(zhì)譜實時檢測等，但由于紫外光譜帶的分離存在一定的缺陷，導(dǎo)致用化學(xué)計量學(xué)無法完全分離樣品，而質(zhì)譜價格昂貴，因此兩種技術(shù)在推廣方面受到限制。近紅外技術(shù)通過建模不但可以很好的實現(xiàn)實時檢測，而且在價格上也有很大的優(yōu)勢，這就是應(yīng)用近紅外光譜過程分析技術(shù)的初衷。

近紅外光譜過程分析技術(shù)主要內(nèi)容包括兩個部分：近紅外光譜技術(shù)和建模技術(shù)。運用化學(xué)計量學(xué)的研究知識，根據(jù)不同的樣品，有針對性的建立不同的模型，配以通用的儀器，實現(xiàn)不同中藥產(chǎn)品的在線質(zhì)量控制。

在此項技術(shù)研究的過程中，我們與國內(nèi)多家儀器生產(chǎn)商開展了合作，我們提供技術(shù)，確定樣品波長及需要的檢測儀器的靈敏度、分辨率等參數(shù)，儀器生產(chǎn)商按照我們指定的靈敏度、分辨率等技術(shù)參數(shù)研制相關(guān)儀器。目前國內(nèi)已有多家中藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)用了在線近紅外檢測技術(shù)。在質(zhì)量源于設(shè)計QbD新理念的推動下，近紅外光譜過程分析技術(shù)在藥品質(zhì)量控制領(lǐng)域得到了很好的推廣。

三“尋”中藥現(xiàn)代化的未來與發(fā)展

媒體：您認(rèn)為目前中藥質(zhì)控所面臨的最大困難是什么?未來，哪些技術(shù)可能會有好的發(fā)展前景?又有哪些新的技術(shù)會應(yīng)用到中藥質(zhì)控領(lǐng)域?目前哪些政策有利于中藥質(zhì)控研究的發(fā)展?

羅國安教授：中藥質(zhì)控面臨的最大問題主要是藥材來源不穩(wěn)定。由于種植地不同、環(huán)境變化等原因，同品種藥材存在很大的差異，在質(zhì)控方面的難度也較大。

眾所周知，中藥材從種植到加工生產(chǎn)，尤其在種植階段，存在零散性，那么現(xiàn)場和便攜式檢測就成為當(dāng)前中藥質(zhì)控急需的技術(shù)，這也是未來在中藥質(zhì)控方面需求的儀器技術(shù)的發(fā)展方向。

藥效控制是中藥質(zhì)控一個重要方面，指紋圖譜所涉及的近紅外等技術(shù)主要是對中藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的質(zhì)量控制，對于其安全性、毒理作用等研究，目前正在探索結(jié)合生命科學(xué)技術(shù)的研究方法。對于復(fù)雜中藥體系，在成分之間的相互作用、相互影響不明確的狀況下，其是否可用芯片來體現(xiàn)藥物的效性，如腎毒性、肝毒性等，將是我們探索研究的方向之一。中藥研究與生命科學(xué)研究相結(jié)合是中醫(yī)藥研究發(fā)展的一個重要發(fā)展方向。

在現(xiàn)今，中藥質(zhì)控的發(fā)展得益于標(biāo)準(zhǔn)的建立和國家政策的支持。中藥標(biāo)準(zhǔn)化體系的建設(shè)涵蓋了中藥質(zhì)量藥效成分的研究以及有害物質(zhì)的控制兩方面，相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)在《中國藥典》等國家強(qiáng)制性文件中有體現(xiàn)?！爸卮笮滤巹?chuàng)制”專項的支持也已取得一定的成就，目前已經(jīng)完成了十幾個平臺的搭建，而在資金投入方面，在中藥研究方面的投入比例約占藥物研究總投入資金的三分之一。

結(jié)合國家政策支持和中藥研究的發(fā)展方向，在中藥研究領(lǐng)域，色譜、色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀器是目前應(yīng)用最多的科學(xué)儀器，而生命科學(xué)研究相關(guān)的儀器，如基因擴(kuò)增儀PCR已經(jīng)逐漸進(jìn)入中藥研究領(lǐng)域，還有其它如掃描電鏡等儀器或許也會得到更多的應(yīng)用。

來源：儀器信息網(wǎng)

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