中國仿制藥市場(chǎng)前路未明

對(duì)于一個(gè)患者而言，藥品是一種神秘的存在。在一個(gè)小小的包裝里，承載的是說不清道不明的治療理念或者制作工藝，更是一份對(duì)健康的渴望。但是，不同廠家生產(chǎn)的藥品之間到底有何不同，同名同姓的藥品又是否能產(chǎn)生同樣的療效，這種疑問又為藥品蒙上了一層神秘面紗。"獨(dú)此一家，別無分號(hào)"的拳頭藥、專利藥讓很多人抓到了救命稻草，但是相應(yīng)在價(jià)格上也讓人不得不計(jì)算。在中國廣泛存在的仿制藥又是否能解決中國患者面臨的用藥難題？

仿制藥的藥品質(zhì)量到底是什么？

"我國上市的十八萬種藥品絕大多數(shù)都是仿制藥。這些仿制藥在滿足人們的醫(yī)療保健需求方面的發(fā)揮著舉足輕重的作用，其中不乏質(zhì)量?jī)?yōu)異者，但是中國仿制藥工業(yè)發(fā)展只有幾十年的時(shí)間，整體而言在質(zhì)量方面與國際先進(jìn)水平還有一定的差距，同時(shí)相同品類的仿制藥之間也存在較大的質(zhì)量差異。"天壇醫(yī)院藥劑科主任趙志剛教授在談到仿制藥在臨床的應(yīng)用時(shí)表示?！捌胀ㄏM(fèi)者要判斷藥物的質(zhì)量是一件非常困難的事情，但是學(xué)習(xí)關(guān)于藥物質(zhì)量的知識(shí)依然有助于我們甄選出高質(zhì)量的藥品?！?

研制仿制藥比研發(fā)一種新的藥物要容易，不過除了外觀和味道之外，仿制藥必須要和被仿制的藥品保持一致才是好的仿制藥，要做到這一點(diǎn)也并非易事。在藥品這個(gè)關(guān)鍵的環(huán)節(jié)上，如果仿制品缺乏有效的指標(biāo)，就會(huì)產(chǎn)業(yè)假李逵真李鬼的鬧劇。其結(jié)果也不僅僅是經(jīng)濟(jì)上的損失。

上海對(duì)2007-2009年進(jìn)口藥品和同期地方抽驗(yàn)藥品的數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，進(jìn)口藥品檢驗(yàn)總體不合格率均維持在0.1%以下，而國產(chǎn)制劑抽檢不合格率為3%左右，國產(chǎn)藥品不合格率高出進(jìn)口藥品30倍；同時(shí)根據(jù)SFDA及各省藥監(jiān)局藥品質(zhì)量公告統(tǒng)計(jì)顯示，2009年共有1209家企業(yè)被國家及19省市藥監(jiān)部門藥品質(zhì)量公告，2010年企業(yè)數(shù)增加到1246家，2011年企業(yè)數(shù)為896家。這種質(zhì)量上的差異不僅使中國藥品的國際競(jìng)爭(zhēng)力不及發(fā)達(dá)國家，就是與印度、巴西等發(fā)展中國家相比也相去甚遠(yuǎn)。

吃藥不是吃含量是吃生物利用度

有人認(rèn)為，藥物成分相同，含量相同，那吃下去效果也一定相同，但事實(shí)是吸收多少才是關(guān)鍵。以我們常見的口服片劑為例，一個(gè)優(yōu)質(zhì)的口服片劑，患有該疾病的任何人群服用都會(huì)有一定的療效和作用，一個(gè)低品質(zhì)藥品，可能只會(huì)對(duì)患有該疾病的某一部分人群有效，而對(duì)另一部分病人療效甚微。造成這種現(xiàn)象的主要原因就是低品質(zhì)的藥品的“適應(yīng)性比較差”，在胃酸和胃腸功能正常的年輕人中吸收利用和高質(zhì)量的藥品差別不大，但是在胃酸缺乏、腸胃蠕動(dòng)緩慢的老年患者中，溶解起來就比較困難了，吸收利用自然也就成了問題。

制藥界通常通過測(cè)定仿制藥與被仿制藥品在不同環(huán)境下的溶出度的對(duì)比，來推測(cè)他們藥品在人體內(nèi)生物利用度的差異（吸收利用的狀況），如果在進(jìn)行仿制的過程中沒有進(jìn)行這樣對(duì)比，或者在對(duì)比中沒有科學(xué)的設(shè)計(jì)對(duì)比的方法與指標(biāo)，那么就很難成功仿制出高質(zhì)量的藥品。有人也許認(rèn)為讓藥片溶解沒有什么難度和科技含量，但是在研究中發(fā)現(xiàn)，一些上市幾十年的老藥，例如傳統(tǒng)的利尿藥氫氯噻嗪，很多仿制藥品和原研的藥品在溶出度方面依然存在很大差異。即便是像奶粉這樣常見的食品，也可以看到有些奶粉溫水就可以輕易的沖調(diào)開，但有些奶粉即便是用熱水也需要費(fèi)力的攪拌才能溶解開，而藥品的溶出的科技含量遠(yuǎn)甚于奶粉。

仿制必須仿“原版”

好的仿制藥另外一個(gè)前提就是必須以原研藥為仿制對(duì)象。各個(gè)國家都規(guī)定仿制藥的生物利用度與被仿制藥物相比，上下可以浮動(dòng)20%，如果仿制藥以仿制藥為仿制對(duì)象那么生物利用度上下浮動(dòng)的幅度就可能會(huì)超出20%，因此在2007年之后，我國僅批準(zhǔn)以原研藥為仿制對(duì)象的仿制藥上市。但是其他形式的仿制藥如何求生存與發(fā)展呢？

上世紀(jì)80年代日本與中國目前的情況類似：仿制藥眾多，質(zhì)量參差不齊，不同廠家生產(chǎn)的同一品種差別很大；同時(shí)仿制藥與原研藥相比療效差異顯著。為了改變這一狀況，日本經(jīng)過8年的準(zhǔn)備和醞釀，于1998年推出了《藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程》以提高已上市的口服固體制劑的內(nèi)在品質(zhì)，其中一個(gè)重要的手段就是全面而嚴(yán)格的體外溶出度試驗(yàn)，這種方法科學(xué)客觀、難以"造假"，可以在很大程度上體現(xiàn)出產(chǎn)品的內(nèi)在品質(zhì)。這項(xiàng)工作極大地促進(jìn)了日本制藥行業(yè)對(duì)制劑工藝的全面深入研究，避免了"低水平重復(fù)"現(xiàn)象的發(fā)生，制劑專業(yè)人才供不應(yīng)求，同時(shí)也拉動(dòng)了藥用輔料、制藥機(jī)械設(shè)備、藥品檢測(cè)儀器等行業(yè)的發(fā)展。

為了鼓勵(lì)制劑工藝的深入研究和藥物研發(fā)的原創(chuàng)性，政府允許原創(chuàng)廠家或參比制劑的生產(chǎn)廠家，價(jià)格可高出同類廠家一定比例，大力提倡市場(chǎng)應(yīng)以技術(shù)取勝，為日本制藥企業(yè)進(jìn)軍國際市場(chǎng)起到了促進(jìn)、推動(dòng)作用。因此雖然該項(xiàng)工程的實(shí)施對(duì)日本中小企業(yè)帶來了很大的沖擊，但是它在藥品生產(chǎn)企業(yè)優(yōu)勝劣汰的過程中發(fā)揮了顯著的"杠桿作用"。如今，日本制藥業(yè)不僅在本國市場(chǎng)地位顯赫，同時(shí)在藥品出口方面也長(zhǎng)期位居世界前列。

仿制藥要仿成分，也要仿結(jié)構(gòu)

為了達(dá)到像“原版”的目的，有很多事可以做，其中一件便是成分與結(jié)構(gòu)。一些化合物，雖然原子組成一模一樣，但是因?yàn)榭臻g構(gòu)象不同，互為鏡像；就像人的左右手，看起來一模一樣，但是不能重合，我們稱之為手性結(jié)構(gòu)。有些手性不同的化合物藥理活性與毒性完全不同，1962年發(fā)生的“反應(yīng)?！彼幬锸录斐闪耸澜绺鞯亟f例的“海豹胎”，成為醫(yī)藥學(xué)史上的一次重大災(zāi)難，后來研究發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)停是一種手性藥物，是由分子組成完全相同僅立體結(jié)構(gòu)不同的左旋體和右旋體混合組成的，其中右旋體是很好的鎮(zhèn)靜劑，而左旋體則有強(qiáng)烈的致畸作用。還有一個(gè)近似的例子大家在生活中都接觸過，那就是順式的不飽和脂肪酸和反式不飽和脂肪酸，雖然二者不是完全互為鏡像，但結(jié)構(gòu)上的差異導(dǎo)致對(duì)人健康的不同影響依然令人印象深刻。

還有一些藥物的結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜，以恩替卡韋為例，它的結(jié)構(gòu)中含有3個(gè)手性中心，有8種不同的空間結(jié)構(gòu)，但只有其中1種才是療效和安全性等指標(biāo)表現(xiàn)最佳的，所以生產(chǎn)這樣的藥品就極具挑戰(zhàn)性：生產(chǎn)者需要在生產(chǎn)中盡量合成符合要求的“好分子”，還要把其它7表現(xiàn)不好的“壞分子”剔除出去，同時(shí)還要保障每一片藥品中含有同樣劑量的“好分子”。

穩(wěn)定性---藥物療效的基本保障

藥品從生產(chǎn)出來到最終被患者使用，期間往往間隔數(shù)月甚至數(shù)年的時(shí)間；所有的藥品在生產(chǎn)出來之后都會(huì)逐漸的“老化”，療效也會(huì)有不同程度的降低，但好藥品在有效期內(nèi)的即便有衰減也可保證這種衰減不影響療效，而低質(zhì)量的藥品則會(huì)由于過度衰減而喪失應(yīng)有的療效。因此仿制藥不光要仿成分，在藥物的穩(wěn)定性方面也要和與原研藥看齊。

由于藥品的特殊性，國家對(duì)藥品的質(zhì)量非常重視，不斷出臺(tái)各種措施來不斷提高藥品的質(zhì)量，例如對(duì)2007年修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》施行前批準(zhǔn)的仿制藥，國家計(jì)劃分期分批與被仿制藥進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)，也就是讓“仿制品”和“原版”在一些關(guān)鍵性指標(biāo)上進(jìn)行對(duì)照，其中最為重要的就是生物等效性的對(duì)照研究。我們相信成功通過這項(xiàng)評(píng)價(jià)的藥品質(zhì)量會(huì)有一個(gè)很大的提高。不過由于仿制藥生物等效性的研究?jī)H限于少數(shù)健康志愿者受試人群，缺乏大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)證明它和原研藥的治療等效性，因此美國醫(yī)師協(xié)會(huì)規(guī)定，在急救、癲癇等疾病救治時(shí)若有原研藥，則不得以仿制藥替代。

2012年11月22日，國家食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站發(fā)布《關(guān)于征求<仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作方案（征求意見稿）>意見的通知》，向社會(huì)公開征求意見，這一通知的下達(dá)，給中國制藥企業(yè)一個(gè)明顯的信號(hào)，仿制藥與原研藥的質(zhì)量一致性將決定企業(yè)的生產(chǎn)資質(zhì)，也將決定中國部分以仿制藥為主要生產(chǎn)內(nèi)容的企業(yè)的前途。對(duì)于中國的消費(fèi)者而言，了解更多藥品質(zhì)量的知識(shí)才能讓藥用得明明白白。

中國外商投資企業(yè)協(xié)會(huì)藥品研制和開發(fā)行業(yè)委員會(huì)總裁卓永清認(rèn)為："仿制藥一致性評(píng)價(jià)是國家的一項(xiàng)非常重要的惠民工程，同時(shí)也為整體提升我國仿制藥質(zhì)量提供了一次歷史性機(jī)遇，然而在不到4年的時(shí)間里完成涉及570個(gè)化藥品種、3.3萬個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)、2400余家藥品生產(chǎn)企業(yè)的"一致性評(píng)價(jià)"難度是空前的，需要國家的決心和巨大的投入。而更為重要的是需要在工程開始之初就做好頂層設(shè)計(jì)---制定科學(xué)而又嚴(yán)格的評(píng)價(jià)指標(biāo)，和完善的激勵(lì)政策，并堅(jiān)決的落實(shí)下去，如果評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)與國際水平依然差距明顯，評(píng)價(jià)的結(jié)果也必然差強(qiáng)人意；如果質(zhì)量好的產(chǎn)品得不到市場(chǎng)和政策的鼓勵(lì)，企業(yè)也必然缺乏提升質(zhì)量的動(dòng)力。而放眼未來，完成仿制藥的一致性評(píng)價(jià)則僅僅是中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)升級(jí)之路的起點(diǎn)，瞄準(zhǔn)與原研制劑的臨床治療等效性并在國際醫(yī)藥創(chuàng)新領(lǐng)域占據(jù)一席之地才是中國制藥產(chǎn)業(yè)的下一個(gè)里程碑。

來源：搜狐健康

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