配診斷的個體化用藥時代來臨

個體化用藥將在藥物開發(fā)中占據越來越重要的地位。與傳統(tǒng)的“一個尺寸適合所有人”的治療藥物相比，個體化用藥針對“少數”患者的需要，從而大大提高了治療的臨床效果和經濟效益。

但是，要想真正實現個體化用藥，需要制藥公司與診斷產品公司、實驗室、醫(yī)療器械產品制造商，以及醫(yī)療保險機構甚至監(jiān)管機構合作，而這種涉及到多方密切合作的形式在以前是從來沒有過的。當然，個體化用藥也將要求制藥公司和診斷產品公司對新的醫(yī)療方案進行研究，進而證明治療藥物和診斷產品的臨床應用價值。據美國調研機構visiongain公司的報告，2010年全球搭配診斷產品市場為13億美元，預計到2015年將達到34.5億美元，年復合增長率達到21.6%。同樣，在2012年~2015年，全球基因檢測市場預計將以年復合增長率約26%的速度增長。

近年來，在通過合作進而成功開發(fā)個體化用藥和搭配診斷產品方面，制藥公司和診斷產品公司邁出了初步而有意義的步伐。但整體而言，其向新的合作模式的過渡仍舊顯得緩慢和不均衡，需要從開發(fā)和推廣產品以及服務上根本轉變。

以下要探討的是，制藥公司和診斷產品公司如何更有效地合作才能實現個性化藥物商業(yè)化和臨床應用的價值？

改變“重磅炸彈”模式

制藥公司和診斷產品公司之間合作的第一步是協(xié)調他們不同的商業(yè)模式。長期以來，制藥公司在商業(yè)運作上一直都在追逐“重磅炸彈”模式，雖然該模式可以為制藥公司帶來巨額的收益，但是在藥物研究、開發(fā)和推廣過程中存在著耗時長、風險高、投入大等不利因素。而診斷產品公司主要是通過開發(fā)新的測試技術或醫(yī)療器械產品等多元化模式獲得收益，因此風險遠低于制藥公司，當然潛在回報也有限。傳統(tǒng)的診斷產品開發(fā)基于完善的疾病生物指標（如血脂水平，葡萄糖，肌酐），專注于診斷疾病及其危險因素。

人類基因組大約在10年前被繪制完成，那時，個體化用藥也剛開始起步。個體化用藥意味著那種針對同質病患者人群的“重磅炸彈”模式已經不再適用?；趥€體獨特的遺傳、分子和蛋白組學特征的靶向治療藥物，可以更好地改善健康狀況和成本效益。個體化用藥也將更加重視診斷的作用，而現在的診斷產品開發(fā)已經不僅僅專注診斷疾病，而是基于生物因素管理和預測個體化用藥的療效。

但是，拋棄新藥開發(fā)的“重磅炸彈”模式，進而關注特定的人群和搭配診斷，說起來容易做起來卻很難。不過，一些大型制藥公司正在朝著這個方向努力，并且已經取得了初步的進展——雖然總體進展是緩慢和不均衡的。例如，2011年，雅培公司和輝瑞公司合作開發(fā)并獲得監(jiān)管部門批準的治療肺癌亞型的藥物——Xalkoricrizotinib，克里唑替尼，屬于新型口服ALK抑制劑。該藥的成功上市離不開雅培分子診斷業(yè)務部門用以發(fā)現ALK融合基因的Vysis ALK FISH（熒光原位雜交）探針試劑盒。該試劑盒為臨床醫(yī)生提供了一個標準化的、臨床驗證的方法，來確定最可能從Xalkori中受益的患者。Xalkori與Vysis ALK FISH同時獲批，也標志著輝瑞的腫瘤藥物或腫瘤治療方案首次與診斷檢測方案一起進行開發(fā)和獲批。相反，ChemGenex制藥公司的治療慢性粒細胞白血病藥物Omapro，因檢測有關基因突變的搭配診斷產品沒有獲得通過，在2010年遭到美國食品藥品管理局（FDA）拒批。

提升診斷產品價值

制藥公司的管理人員和科學家越來越傾向于加強與診斷產品公司的合作，以最大限度地提高開發(fā)藥物的商業(yè)化前景。對于不同的公司，制藥公司與診斷產品公司的伙伴關系可能也是不同的。因此，雙方在合作時需要考慮下列因素。

一是平衡搭配診斷產品的臨床試驗。當開發(fā)一個目標人群較小的藥物時，搭配診斷產品的潛在的經濟回報是微乎其微的。體外診斷（IVD）產品公司是不太可能為這個很小的市場承擔開發(fā)的費用和向FDA提交上市申請的，尤其是目前各國都在大力降低新的和高度復雜診斷產品的醫(yī)療保健成本。此外，未來分子檢測產品的定價和報銷也存在著不確定性，診斷產品公司對于開發(fā)一些尖端測試產品的熱情也不是很高。

二是臨床藥物試驗中獲得的數據，可用于某些類型的測試產品上市申請。藥物-診斷的開發(fā)模式提供了臨床開發(fā)計劃中整合監(jiān)管和報銷戰(zhàn)略轉化的機遇。在藥物臨床試驗中，生物標志物的數據可用于確認新的檢測方法，為監(jiān)管部門的批準和健康計劃覆蓋提供有臨床應用價值的依據。

三是探索診斷測試方案可以改善現有藥物的安全性。一些有效的藥物對某些患者可能會產生藥物不良事件（ADE），因此對于該類患者來說，在某些情況下，診斷可以用來確定發(fā)生ADE高風險者。

四是選擇一個合作者時要考慮到整個市場的計劃。確定一個實驗室或診斷產品制造商進行藥品試驗和開發(fā)是不夠的，需要考慮到合作伙伴產品的市場分布，開發(fā)能力和測試的產品或實驗室開發(fā)的測試服務是否能夠獲得監(jiān)管部門批準，以及與醫(yī)生的關系等。

在個體化用藥的時代，目前的商業(yè)模式對于制藥公司、實驗室和診斷公司來說已經不再適用。通過更密切的合作，制藥公司與診斷產品公司可以建立受到監(jiān)管機構、醫(yī)生和患者歡迎的、有效、安全的藥物開發(fā)機制。

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搭配診斷產品領域的佼佼者

美國個體化醫(yī)學聯(lián)盟PMC總裁埃德·亞伯拉罕博士稱，雅培分子、Qiagen公司、Genomic Health公司和基礎醫(yī)學公司絕對是搭配診斷產品領域的佼佼者。美國生命技術公司也是該領域的后起之秀。

雅培分子因具有PathVysion HER2 DNA探針試劑盒而在搭配診斷產品領域處于領先地位。2012年春天，雅培分子宣布與默沙東合作，以評估FISH搭配診斷試劑盒對癌癥患者TP53基因的檢測，從而篩選最有可能從默沙東開發(fā)的新藥中受益的患者。在個體化用藥領域，雅培還與輝瑞和葛蘭素史克進行了合作，并從斯坦福大學獨家授權了生物標志物，以幫助開發(fā)區(qū)分侵襲性和非侵襲性前列腺癌的診斷產品。

Qiagen公司的therascreen KRAS基因測試試劑盒于2012年7月被FDA批準作為愛必妥西妥昔單抗和維克替比帕尼單抗的搭配診斷產品。該試劑盒用于轉移性結直腸癌患者的檢測。Qiagen公司目前與約20家公司有合作，主要是在腫瘤領域。Qiagen公司通過利用其在基因檢測樣品制備上的優(yōu)勢，獲得了豐厚的回報。

Genomic Health公司開發(fā)新產品的重點是在腫瘤領域，其用于測試乳腺癌和結腸癌的產品已經商業(yè)化，在這些疾病中涉及到的其他標記的檢測技術也正在開發(fā)中。該公司的新產品包括驗證錯配修復狀態(tài)產品和確定大腸癌靶向治療益處的產品等。Genomic Health公司的檢測產品還可以指導早期前列腺癌在臨床驗證階段的主動監(jiān)測，放療或手術的選擇。該公司還具有檢測黑色素瘤和非小細胞肺癌在早期發(fā)展階段的試劑盒。

基礎醫(yī)學公司同樣是一家專注于癌癥診斷的公司。2012年8月，基礎醫(yī)學公司宣布與ClovisOncology公司合作開發(fā)體外診斷檢測試劑盒，以確定最有可能受益于rucaparib的卵巢癌患者的生物標志物，rucaparib是Clovis Oncology公司開發(fā)的聚ADP-核糖聚合酶抑制劑，已進入到Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗階段。雙方合作的目標是對已知突變的缺陷DNA的修復，從而確定適當的腫瘤靶點?；A醫(yī)學公司還在與全球創(chuàng)新網絡聯(lián)盟以及諾華合作，為臨床方案提供廣泛的基因組信息。

Life Technologies公司憑著其臨床試驗技術的優(yōu)勢也成功擠進搭配診斷產品領域。今年，該公司相續(xù)收購了Navigenics公司和Pinpoint Genetics公司，開始進行遺傳學基因檢測產品開發(fā)。Life Technologies與葛蘭素史克合作開發(fā)了一個以定量PCR為基礎的分子診斷檢測試劑盒，作為葛蘭素史克的癌癥免疫候選物MAGE-A3搭配診斷產品，以確定可能受益的患者。

另外，在搭配診斷產品領域具有較強創(chuàng)新能力的公司還包括羅氏分子診斷、GenMark Diagnostics，Nanosphere、諾華等。

來源：中國醫(yī)藥報 作者：伊 遙

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