進行性肌營養(yǎng)不良藥物研究取得進展

最近一項研究顯示用于治療勃起功能障礙和肺動脈高壓的藥物他達拉非（希愛力，禮來公司還可糾正Becker型肌營養(yǎng)不良癥（BMD）男性前臂活動時血流異常。發(fā)表在11月28日《科學轉化醫(yī)學》雜志的一項概念驗證試點研究[ Sci Transl Med 2012 Nov 28;4162:162ra155 ]顯示，他達拉非治療可緩解功能性肌肉缺血，使一小部分BMD男性肌肉血流量恢復正常。

研究者稱，“ Becker和Duchenne肌營養(yǎng)不良癥患者有沒有特異性療法，因此患者對新療法非?？释?。但以雙盲的方式，科學的評估這種藥物非常重要”。該研究的研究者之一Victor博士說， “根據(jù)我們的研究，肌肉萎縮癥患者可能會要求醫(yī)生開據(jù)他達拉非藥物，我對此比較關注?！彼f：“我們尚未發(fā)現(xiàn)隨時間發(fā)展的持續(xù)性影響?！比欢?，研究人員推測，使用該藥物可減少肌肉損傷，而這可能會延緩BMD進程。

BMD和更為普遍和嚴重的Duchenne進行性肌營養(yǎng)不良癥（DMD）均為X-連鎖疾病，均可影響細胞骨架蛋白抗肌營養(yǎng)不良蛋白。BMD患者壽命正常，但可發(fā)展為漸進性肌萎縮，許多患者發(fā)展為心肌病?？辜I養(yǎng)不良蛋白可將其他蛋白固定在肌膜上。其中包括神經(jīng)元型一氧化氮合酶抑制劑亞型（nNOSμ）肌特異性剪接變異型，該變異型可預防肌肉運動損傷和疲勞。

在正常的運動過程中，可通過一種稱之為功能性交感神經(jīng)血管收縮的適應性反應，來計數(shù)器局部&alPHa;-腎上腺素能血管收縮，用于對運動的骨骼肌進行血流灌注。但是，DMD和BMD中殘余的nNOSμ可能在細胞質中，而不是肌膜。研究人員推測這種藥物可能會動員細胞質中的nNOSμ從而發(fā)揮作用。他達拉非和西地那非（萬艾可，輝瑞公司）均可抑制磷酸二酯酶5，而磷酸二酯酶5可分解3''，5''環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）----血管平滑肌下游一氧化氮靶點。這些藥物可延長cGMP半衰期，可補償 nNOSμ的不足或錯置。

研究人員進行進行了2項實驗。首先，進行了一項病例對照研究，對10例BMD患者以及7例嚴重程度匹配對照的年齡，BMI，血壓，心率，左室射血分數(shù)進行比較。試者使用測力計進行了輕度節(jié)奏性握力試驗，并進行下體負壓（LBNP）（一種強化心血管系統(tǒng)技術）測試。下體負壓是指將下肢置于一個負壓倉內，模擬輕度體位壓力，從而引起交感神經(jīng)血管收縮反射性增加。研究人員利用近紅外光譜技術測量前臂肌肉氧合血紅蛋白（Hb）和肌紅蛋白（Mb）的下降。

休息時，病例組和對照組的前臂肌氧含量相同。LBNP且前臂運動時，對照組肌氧含量下降變緩，但BMD患者則未變緩，這提示該疾病存在肌肉缺血。

接下來，在一項雙盲，隨機，安慰劑對照交叉試驗中，每名患者一次口服20mg的他達拉非或安慰劑，2周洗脫期后，服用與上次不同的另一種藥。然后，研究人員對每次治療后的交感神經(jīng)血管收縮進行評估。他們發(fā)現(xiàn)9例BMD患者中8例使用他達拉非后，交感神經(jīng)血管收縮恢復正常。

具體來說，LBNP時，該藥物可降低BMD患者肌氧含量52％±12％（HbO2 + MbO2 變化，休息時-17％±2％，握力試驗時-9％±2％；P <0.01）。未發(fā)生不良反應。

研究人員得出結論稱，這項研究表明，運動時nNOSμ對肌膜的限制對交感神經(jīng)血管收縮而言非常重要，具有實用意義。

Victor博士說：“研究結果能轉化為具有臨床意義的療效嗎？該藥物能減緩病程嗎？這是一個關鍵的問題。這就是我們接下來要努力的方向?！彼a充說，研究結果也可延伸到更廣泛的患者人群，其中可能包括肢帶型肌營養(yǎng)不良或肌萎縮性脊髓側索硬化癥早期患者。

這項研究的局限性包括病例對照研究中缺乏BMD對照;排除心肌病患者，這些患者均可能對某些突變具有選擇性；僅進行了一個劑量評估以及僅檢測了前臂的反應。

肌肉萎縮協(xié)會研究副主管Sanjay Bidichandani博士說，這項研究，進一步支持FDA批準的PDE5A抑制劑（如他達拉非和西地那非作為BMD治療藥物）的使用。Bidichandani 博士說，“這些結果令人鼓舞，并表明還需進行更大規(guī)模的試驗來評估對BMD肌肉力量及疾病進展的臨床作用?！?/p>

來源：藥品資訊網(wǎng)信息中心

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