氯胺酮給抑郁治療帶來希望

　　在不久的將來，麻醉劑氯胺酮可能會在抑郁甚至自殺傾向患者的治療中起到十分重要的作用。

　　近期開展的幾項(xiàng)研究都證實(shí)了該藥不僅起效迅速，而且效力持久。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示，氯胺酮可能通過刺激腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF發(fā)揮作用，而BDNF可以刺激神經(jīng)元生長。此外，動(dòng)物研究還提示，BDNF編碼基因變異可能導(dǎo)致氯胺酮耐藥，所以體內(nèi)如果存在這種等位基因，就可能會對氯胺酮的效應(yīng)不敏感。

　　一項(xiàng)納入了30例難治性重性抑郁障礙患者的研究顯示：使用氯胺酮與血清BDNF水平顯著升高相關(guān)，并且還伴有腦電圖上慢波活動(dòng)改變。美國國立精神衛(wèi)生研究所的Wallace C. Duncan Jr.博士發(fā)現(xiàn)，這些變化與治療應(yīng)答直接相關(guān)，抑郁癥狀顯著改善的患者其變化幅度最大Int. J. NeuropsychoPHarmacol. 2012 June 7 [doi: 10.1017/S1461145712000545]。

　　他說：“鑒于重性抑郁障礙與BDNF水平下降相關(guān)，而且抗抑郁藥物長期治療可以提高BDNF水平，因此誘導(dǎo)神經(jīng)營養(yǎng)因子可能是氯胺酮抗抑郁效應(yīng)的機(jī)制之一。”他還補(bǔ)充道，BDNF在促進(jìn)突觸強(qiáng)化方面也起到了重要的作用。

　　發(fā)表于《生物精神病學(xué)》6月刊上的一項(xiàng)小鼠研究進(jìn)一步揭示了該藥的作用機(jī)制。美國耶魯大學(xué)的George Aghajanian博士及其同事特別培育的小鼠可以表達(dá)破壞BDNF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的雙拷貝基因，大約30%的人體表達(dá)這種等位基因構(gòu)型Biol. Psychiatry 2012;71:996-1005。

　　研究者將雙拷貝基因小鼠純合子的大腦與單拷貝基因小鼠雜合子以及沒有這種風(fēng)險(xiǎn)等位基因的小鼠野生型的大腦進(jìn)行了對照，發(fā)現(xiàn)前者神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的樹突復(fù)雜性較另外兩組小鼠顯著下降，個(gè)體樹突棘的密度也顯著下降。隨后，部分小鼠接受了氯胺酮注射。注射后24 h對小鼠大腦進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，雜合子和野生型小鼠的樹突復(fù)雜性顯著增加。但純合子小鼠的神經(jīng)健康狀況改善不明顯，說明該風(fēng)險(xiǎn)基因會影響氯胺酮對于神經(jīng)系統(tǒng)的有益作用。

　　另一項(xiàng)人體研究也證實(shí)了這一觀點(diǎn)。美國國立精神衛(wèi)生研究所的Gonzalo Laje博士報(bào)告了62例重性抑郁障礙系列患者的研究結(jié)果，所有患者均接受了針對這種風(fēng)險(xiǎn)等位基因的基因型檢查，并接受了氯胺酮治療。攜帶雙拷貝基因與28%的患者治療應(yīng)答差異相關(guān)Biol. Psychiatry 2012 July 9 [doi: 10.1016/j.biopsych.2012.05.031]。

　　近期開展的2項(xiàng)氯胺酮臨床試驗(yàn)也反映出了該藥在治療重性抑郁方面的潛力。主要研究者Carlos A. Zarate博士報(bào)告了15例雙相Ⅰ型或Ⅱ型抑郁障礙患者的研究結(jié)果，這些患者經(jīng)鋰或丙戊酸鹽治療后病情穩(wěn)定，分別接受氯胺酮或安慰劑。試驗(yàn)采用了交叉設(shè)計(jì)。研究者在給藥后40、80、110和230分鐘以及每療程治療結(jié)束后第1、2、3、7、10和14天對患者的抑郁癥狀進(jìn)行了評估Biol. Psychiatry 2012;71:939-46。

　　結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，陽性藥物組患者的抑郁癥狀顯著減輕。而且，這種具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的組間差異一直維持至治療結(jié)束后第3天。研究者還評估了該藥對患者自殺意念的影響。兩種量表評分結(jié)果提示，給藥后40分鐘陽性藥物組患者的自殺意念顯著減少，并且這種顯著的組間差異一直持續(xù)了10天。

　　作者說：“最值得關(guān)注的發(fā)現(xiàn)可能是氯胺酮發(fā)揮出了確切、快速、持續(xù)的抗自殺效應(yīng)?！薄熬臀覀兯壳斑€沒有一項(xiàng)針對雙相抑郁障礙患者的對照研究能夠證明單純采取一種干預(yù)措施后能產(chǎn)生如此快速、強(qiáng)大且持續(xù)的抗自殺意念效應(yīng)?！?/p>

　　Zarate博士及其同事還發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于氯胺酮研究的Meta分析，提供了強(qiáng)有力的證據(jù)來證明該藥能夠快速且持續(xù)改善抑郁癥狀。到目前為止，共有163例患者在開放性或安慰劑對照試驗(yàn)中接受了氯胺酮治療；給藥后24 h的應(yīng)答率為25%~85%，給藥后72 h的應(yīng)答率為14%~70%。此外還有2項(xiàng)開放性試驗(yàn)和7項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)正在進(jìn)行當(dāng)中Biol. Psychiatry 2012 June 18 [doi: 10.1016/j.biopsych.2012.05.003]。

　　不過，Zarate博士等人也提醒道，盡管研究結(jié)果令人鼓舞，但“目前仍不清楚為何許多患者在給藥后24 h獲得了治療應(yīng)答，卻在不到48 h后就又復(fù)發(fā)了。也不清楚為何部分患者可以維持治療應(yīng)答長達(dá)數(shù)周之久”。

　　研究者還指出，雖然氯胺酮的不良事件特征在很大程度上是可以接受的，但“患者要堅(jiān)持每周3次或者每周1次靜脈輸注氯胺酮治療確實(shí)存在一些不便?！?Zarate博士等人建議，一種辦法是在已上市的單胺能抗抑郁藥物或情緒穩(wěn)定藥物的基礎(chǔ)上先給予1劑氯胺酮治療?！凹幢慊颊咧翱赡軐@些藥物應(yīng)答不佳，但仍可能有助于維持氯胺酮的急性應(yīng)答?！辈贿^，研究者也提醒道：“這種方法雖然可行，但目前還只是一種推測，顯然還需要開展進(jìn)一步的研究?！?/p>

　　Zarate 博士總結(jié)道：“這些研究線索有助于我們尋找下一代藥物的分子學(xué)靶點(diǎn)，未來的抗抑郁藥物有望在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)改善抑郁癥狀，而無需等上好幾周。”“我們對這種作用機(jī)制了解得越準(zhǔn)確，就越能幫助我們縮小治療靶點(diǎn)的搜尋范圍以達(dá)到快速抗抑郁效應(yīng)并避免藥物的不良反應(yīng)?！?/p>

　　上述所有氯胺酮研究均由美國國立衛(wèi)生研究院資助，已在2011年12月~2012年6月期間發(fā)表于多份學(xué)術(shù)期刊上。Zarate 博士已經(jīng)申請了采用氯胺酮治療重性抑郁的專利。他現(xiàn)已將其權(quán)利移交美國政府，但未來仍然可以獲得一定比例的專利使用費(fèi)。Duncan博士、Aghajanian博士和Laje博士均聲明無相關(guān)經(jīng)濟(jì)利益沖突。

來源：愛唯醫(yī)學(xué)

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