罕見(jiàn)病藥物國(guó)產(chǎn)化需要企業(yè)奪牌勇氣

肺動(dòng)脈高壓（Pulmonary artery hypertension，PAH）是一種慢性嚴(yán)重致命性疾病，被稱(chēng)為“心血管疾病中的惡性腫瘤”，臨床上主要表現(xiàn)為肺血管阻力增加，肺動(dòng)脈壓升高，右心衰竭，呼吸困難，病情呈進(jìn)行性呼吸困難和運(yùn)動(dòng)受阻，最終導(dǎo)致右心功能衰竭而死亡。

迄今為止，有關(guān)PAH的病因尚不明確。2006年，法國(guó)的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示：法國(guó)PAH患病率約為15/100萬(wàn)，其中特發(fā)性PAH患病率為5.9/100萬(wàn)。PAH患病以女性為主，男女比例為1∶3~1∶4，而有關(guān)中國(guó)PAH流行病學(xué)方面的數(shù)據(jù)，目前還缺乏權(quán)威性。一般而言，PAH愈后較差，病死率較高，大約有75%的患者死于確診后的5年內(nèi)，癥狀出現(xiàn)后平均生存期為1.9年；有右心衰表現(xiàn)者，平均生存時(shí)間不足1年。由于PAH的臨床癥狀不明顯，很容易和其他疾病相混淆，誤診率高達(dá)94%。

PAH是指靜息時(shí)肺動(dòng)脈平均壓＞25mmHg或運(yùn)動(dòng)時(shí)＞30mmHg者，治療目標(biāo)主要包括改善患者臨床癥狀、增強(qiáng)患者心功能儲(chǔ)備等。

目前尚無(wú)有效治愈PAH的療法，PAH的治療主要是通過(guò)藥物緩解臨床癥狀，以改善生活質(zhì)量，提高存活率，在首個(gè)前列素類(lèi)藥物依前列醇問(wèn)世之前，主要采用傳統(tǒng)療法治療PAH（包括吸氧、利尿、強(qiáng)心和抗凝）。而今，PAH的治療多采用鈣離子拮抗劑、前列環(huán)素類(lèi)似物、內(nèi)皮素受體拮抗劑和5-磷酸二酯酶抑制劑。其中，鈣離子拮抗劑因具有導(dǎo)致血壓降低、心功能衰竭加重以及誘發(fā)肺水腫等風(fēng)險(xiǎn)而使其臨床應(yīng)用受限。事實(shí)上，鈣離子拮抗劑僅適用于急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性的PAH患者。自1995年首個(gè)用于治療PAH的前列環(huán)素藥物依前列醇獲FDA批準(zhǔn)以來(lái)，前列環(huán)素類(lèi)藥物的臨床應(yīng)用對(duì)PAH的治療取得了突破性進(jìn)展。近年發(fā)展起來(lái)的內(nèi)皮素受體拮抗劑和5-磷酸二酯酶抑制劑，對(duì)PAH的治療則具有劃時(shí)代的里程碑式意義。

GlobalData統(tǒng)計(jì)，2009年全球PAH藥物市場(chǎng)為26.53億美元，預(yù)計(jì)到2015年將增至35.69億美元。未來(lái)6年，全球PAH市場(chǎng)將以5%的年復(fù)合增長(zhǎng)率增長(zhǎng)。隨著Actelion公司的波生坦將于2015年在全球范圍內(nèi)專(zhuān)利到期，PAH藥物市場(chǎng)的增長(zhǎng)有可能比該預(yù)期值更高。

1號(hào)重點(diǎn)前列環(huán)素類(lèi)

a.依前列醇

依前列醇是首個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)用于治療PAH的前列環(huán)素類(lèi)藥物，其療效經(jīng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，被認(rèn)為是治療PAH的“金標(biāo)準(zhǔn)”藥物。但依前列醇因半衰期短（僅2~5分鐘），且穩(wěn)定性差，因此僅能通過(guò)微量輸液泵靜脈給藥。靜脈給藥時(shí)需將靜脈導(dǎo)管置于中心靜脈，持續(xù)泵入，應(yīng)用極其不便，且嚴(yán)重致死性膿毒癥時(shí)有發(fā)生，限制了其臨床應(yīng)用。依前列醇從未在中國(guó)應(yīng)用過(guò)。

b.曲前列素（Treprostinil/Remodulin）

由美國(guó)UnitedTherapeutics公司開(kāi)發(fā)的曲前列環(huán)素是一種穩(wěn)定的前列環(huán)素類(lèi)似物。曲前列環(huán)素可通過(guò)皮下、靜脈和吸入等3種途徑給藥治療PAH。FDA分別于2002年、2004年和2009年批準(zhǔn)了皮下注射劑、靜脈注射劑和吸入劑。本品半衰期長(zhǎng)達(dá)3小時(shí)，常溫下性質(zhì)穩(wěn)定，可連續(xù)皮下給藥。臨床試驗(yàn)證明，本品可明顯改善PAH患者的活動(dòng)耐受，血流動(dòng)力學(xué)及臨床癥狀。本品不良反應(yīng)主要有注射部位疼痛、頭疼、腹瀉、惡心和血管舒張等。

與本品相關(guān)的產(chǎn)品專(zhuān)利US6765117和用途專(zhuān)利5153222，分別于2017年10月24日和2014年10月6日到期。

2011年，Remodulin全球銷(xiāo)售額為1.07億美元，同比增長(zhǎng)5.1%。本品尚未進(jìn)口，亦無(wú)國(guó)內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)、申報(bào)。

c.伊洛前列素（Iloprost/Ventavis）

本品由先靈公司開(kāi)發(fā)，現(xiàn)屬拜耳旗下產(chǎn)品，于2004年12月29日獲FDA批準(zhǔn)上市。本品獲批劑型為吸入溶液劑，上市規(guī)格有2ml：20μg、1ml：20μg和1ml：20μg。伊洛前列環(huán)素是一種穩(wěn)定的前列環(huán)素類(lèi)似物?？蓴U(kuò)張肺血管，降低肺血管阻力，明顯降低肺動(dòng)脈壓。

伊洛前列環(huán)素具有起效較快的特點(diǎn)。國(guó)內(nèi)外大量臨床試驗(yàn)表明，大部分PAH患者吸入本品5分鐘后，可明顯降低肺動(dòng)脈收縮壓，增加心輸出量，改善臨床指標(biāo)。伊洛前列環(huán)素比依前列醇更穩(wěn)定，在體內(nèi)持續(xù)的時(shí)間更長(zhǎng)，但作用時(shí)間還是相對(duì)較短，療效僅持續(xù)在1小時(shí)左右，因此建議每日吸入治療次數(shù)為6~9次。長(zhǎng)期使用本品，可降低肺動(dòng)脈壓力和肺血管阻力，提高運(yùn)動(dòng)耐量，改善生活質(zhì)量。

在中國(guó)，本品已成為PAH導(dǎo)致右心衰竭患者的首選搶救藥物，也是WHO心功能III-IV級(jí)患者的一線用藥。其不良反應(yīng)較輕，耐受性良好，主要不良反應(yīng)有頭痛、關(guān)節(jié)痛和潮紅等。

本品在美國(guó)早已失去專(zhuān)利保護(hù)。

2007年，伊洛前列環(huán)素獲中國(guó)SFDA批準(zhǔn)進(jìn)口，商品名為“萬(wàn)他維”。2011年，Ventavis在美國(guó)的銷(xiāo)售額為1.064億瑞士法郎，同比增長(zhǎng)7%（按當(dāng)?shù)貐R率計(jì)算）。來(lái)自SFDA南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所米內(nèi)網(wǎng)的數(shù)據(jù)顯示，本品2011年在我國(guó)16城市22醫(yī)院的銷(xiāo)售額為234萬(wàn)元，同比增加56%。本品目前尚未國(guó)產(chǎn)化，亦無(wú)企業(yè)向SFDA提出注冊(cè)申報(bào)。

2號(hào)重點(diǎn)內(nèi)皮素受體拮抗劑

PAH患者的肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮素的表達(dá)和血漿內(nèi)皮素水平均有不同程度的升高，阻斷內(nèi)皮素受體是治療PAH的另一種選擇。目前已獲FDA批準(zhǔn)的內(nèi)皮素受體拮抗劑有波生坦和安立生坦。

a.波生坦（Bosentan/Tracleer）

本品由西班牙Actelion公司開(kāi)發(fā)，于2001年獲FDA批準(zhǔn)。臨床上用于治療心功能III、IV級(jí)PAH，先天性心臟病相關(guān)性PAH和兒童PAH。獲批劑型為片劑，制劑規(guī)格有62.5mg/片和125mg/片。波生坦是非肽類(lèi)非選擇性?xún)?nèi)皮素受體阻滯劑，對(duì)內(nèi)皮素A受體和內(nèi)皮素B受體均具有拮抗作用，可降低肺和全身血管阻力，從而在不增加心率的情況下增加心臟輸出量。臨床試驗(yàn)表明：波生坦能改善PAH患者的臨床癥狀和生存率，推遲臨床惡化時(shí)間。美國(guó)和歐洲指南均推薦本品作為WHO心功能III級(jí)PAH患者一線治療藥物。

本品耐受性良好，主要不良反應(yīng)有肝損害、潮紅、頭疼、貧血和水腫。鑒于本品可不同程度引起肝轉(zhuǎn)氨酶升高，因此治療期間應(yīng)至少每月對(duì)肝功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

本品化合物專(zhuān)利US5292740將于2015年11月20日到期。

2011年，波生坦的全球銷(xiāo)售額達(dá)15.22億瑞士法郎，同比增長(zhǎng)了5%（以當(dāng)?shù)貐R率計(jì)算）。

本品已于2007年進(jìn)口中國(guó)，商品名“全可利”。來(lái)自SFDA南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，本品2011年在我國(guó)16城市22醫(yī)院的銷(xiāo)售額為185萬(wàn)元，同比增加16%。本品目前尚未國(guó)產(chǎn)化，亦無(wú)企業(yè)向SFDA提出注冊(cè)申報(bào)。

b.安立生坦（Ambrisentan/Letairis）

本品由吉利德公司開(kāi)發(fā)，于2007年6月15日獲FDA批準(zhǔn)，獲批劑型為口服片劑，制劑規(guī)格有5mg和10mg片劑。臨床上用于治療WHO心功能I-III級(jí)PAH，以提高活動(dòng)能力和延緩臨床惡化。安立生坦是一種內(nèi)皮素A受體（ETAR）拮抗劑，其對(duì)ETAR具有高度親和力，對(duì)ETAR的選擇性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于（>4000倍）內(nèi)皮素B受體（ETBR），可有效舒張血管。本品口服吸收良好，健康受試者和PAH患者口服本品后約2小時(shí)血藥濃度達(dá)到峰值，其生物利用度不受進(jìn)食影響，其血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)99%。本品主要經(jīng)腎臟排泄。

本品主要不良反應(yīng)有外周性水腫、鼻充血、鼻竇炎、面部潮紅和心悸等。與波生坦相比，使用本品的PAH患者并未出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)氨酶升高的現(xiàn)象。即使在長(zhǎng)期的研究中，該現(xiàn)象的發(fā)生率也僅為2%左右。

與安立生坦相關(guān)的產(chǎn)品專(zhuān)利US7109205和US5703017將分別于2015年10月7日和2014年12月30日到期。

2011年，本品全球銷(xiāo)售額達(dá)2.934億美元，同比增長(zhǎng)22%。本品已于2010年10月進(jìn)口中國(guó)，商品名“凡瑞克”。本品目前尚未國(guó)產(chǎn)化，亦無(wú)企業(yè)向SFDA提出注冊(cè)申報(bào)。

3號(hào)重點(diǎn)5-磷酸二酯酶（5-PDE）抑制劑

5-PDE抑制劑早期主要用于治療男性勃起功能障礙，但5-PDE抑制劑用于治療肺動(dòng)脈高壓在國(guó)外早已大量臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。目前獲FDA批準(zhǔn)的5-PDE抑制劑主要有西地那非和他達(dá)那非。

a.西地那非（Sildenafil/Revatio）

2005年6月3日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了輝瑞的西地那非（商品名Revatio）用于治療美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)II-III級(jí)的PAH患者，目的在于改善運(yùn)動(dòng)能力和延緩臨床惡化。FDA推薦西地那非用于治療PAH的劑量為20mg，每日3次。

西地那非選擇性抑制5-PDE，增強(qiáng)NO/cGMP信號(hào)通路，松弛肺動(dòng)脈平滑肌，舒張肺動(dòng)脈，抑制肺血管平滑肌細(xì)胞增生及肺血管重構(gòu)，同時(shí)增加右心室收縮力，從而改善肺循環(huán)。臨床試驗(yàn)表明，西地那非能改善PAH患者的運(yùn)動(dòng)能力、WHO心功能分級(jí)，提高PAH患者的生活質(zhì)量和生存率。也有臨床試驗(yàn)表明，本品聯(lián)合伊洛前列素或依前列醇治療肺動(dòng)脈高壓優(yōu)于單藥治療。

西地那非安全性良好，常見(jiàn)不良反應(yīng)有頭痛、腹瀉和潮紅。2011年，Revatio在全球的銷(xiāo)售額為5.35億美元，同比增長(zhǎng)11%。目前我國(guó)僅批準(zhǔn)了輝瑞公司的25mg、50mg和100mg的西地那非（商品名萬(wàn)艾可）用于治療男性勃起功能障礙，尚未批準(zhǔn)其用于治療PAH。本品目前尚未國(guó)產(chǎn)化。

b.他達(dá)那非（Tadanafil）

FDA于2009年5月22日批準(zhǔn)了禮來(lái)公司的他達(dá)那非（商品名Adcirca）用于治療WHO功能II級(jí)和III級(jí)PAH，目的在于改善運(yùn)動(dòng)能力。美國(guó)推薦劑量為40mg，每日1次。他達(dá)那非是一種長(zhǎng)效5-PDE抑制劑，半衰期長(zhǎng)達(dá)36小時(shí)。臨床試驗(yàn)表明，他達(dá)那非對(duì)延遲臨床惡化時(shí)間和改善生活質(zhì)量指標(biāo)方面均有顯著改善和提高，并可增加患者活動(dòng)能力。

2011年，禮來(lái)公司的Adcirca在美國(guó)和全球的銷(xiāo)售額分別為0.83億美元和1.42億美元，同比增長(zhǎng)分別為8%和10%。

他達(dá)那非不適合重度肝腎損傷患者，其常見(jiàn)的不良反應(yīng)是頭痛、肌肉疼痛和面部潮紅。目前，我國(guó)僅批準(zhǔn)了禮來(lái)公司20mg和10mg的他達(dá)那非（商品名希愛(ài)力）用于治療男性勃起功能障礙，尚未批準(zhǔn)其用于治療PAH。本品尚未國(guó)產(chǎn)化。

小結(jié)<<<

PAH在歐美和日本等國(guó)家被視為罕見(jiàn)病，而就人口基數(shù)龐大的中國(guó)而言，估計(jì)PAH已不再罕見(jiàn)。鑒于國(guó)內(nèi)目前缺乏促進(jìn)罕見(jiàn)病藥物發(fā)展的多維保障制度，因此PAH藥物市場(chǎng)不像其他類(lèi)藥物那樣熱火朝天也在預(yù)料之中。

筆者以為，內(nèi)皮素受體拮抗劑是剛剛發(fā)展起來(lái)的新一代藥品，享有“金磚四國(guó)”美譽(yù)的中國(guó)因具有巨大市場(chǎng)潛力亦被世界巨頭看好，國(guó)外原研藥企利用我國(guó)知識(shí)產(chǎn)權(quán)制度在華紛紛申請(qǐng)各項(xiàng)專(zhuān)利也早已司空見(jiàn)慣。但對(duì)于渴望走向制藥強(qiáng)國(guó)的醫(yī)藥“國(guó)家隊(duì)”而言，理應(yīng)抓住這一領(lǐng)域的機(jī)遇填補(bǔ)國(guó)內(nèi)空白，就像如火如荼進(jìn)行中的倫敦奧運(yùn)，中國(guó)每一次沖擊獎(jiǎng)牌的機(jī)會(huì)都值得期許。

來(lái)源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào) 作者：雷諾島

　　版權(quán)及免責(zé)聲明：凡本網(wǎng)所屬版權(quán)作品，轉(zhuǎn)載時(shí)須獲得授權(quán)并注明來(lái)源“中國(guó)產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)信息網(wǎng)”，違者本網(wǎng)將保留追究其相關(guān)法律責(zé)任的權(quán)力。凡轉(zhuǎn)載文章，不代表本網(wǎng)觀點(diǎn)和立場(chǎng)。版權(quán)事宜請(qǐng)聯(lián)系：010-65363056。

延伸閱讀