復(fù)發(fā)難治彌漫大B 細胞淋巴瘤治療策略探討

彌漫大B 細胞淋巴瘤（DLBCL）是最常見的非霍奇金淋巴瘤（NHL），利妥昔單抗的出現(xiàn)極大地改善DLBCL 患者預(yù)后，但仍有很大一部分患者出現(xiàn)初始原發(fā)耐藥、疾病殘留或完全緩解后復(fù)發(fā)。如何改善這些患者的預(yù)后是當(dāng)前的難點和研究熱點，本文結(jié)合近年來研究結(jié)果和臨床探索，討論難治復(fù)發(fā)DLBCL的治療策略。

熱點一 高劑量解救性化療和ASCT

一線治療失敗或緩解后復(fù)發(fā)患者，最常見的治療選擇是二線解救方案。對于侵襲性DLBCL，目前尚無標(biāo)準二線解救方案，可供選擇的常用方案包括DHAP、ICE、ESHAP、mini-BEAM，總有效率約60%， 但完全緩解率僅25%~35%， 絕大多數(shù)患者最終復(fù)發(fā)。

對于二線治療敏感的患者，高劑量解救性化療聯(lián)合自體造血干細胞移植（ASCT）一直是難治復(fù)發(fā)NHL的首選治療之一。

PARMA 研究隨機對照了單純大劑量解救化療與大劑量解救化療聯(lián)合ASCT 治療化療敏感復(fù)發(fā)病例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無事件生存（EFS） 和OS 在干細胞移植組明顯高于單純化療組，53% 接受大劑量化療聯(lián)合ASCT 的復(fù)發(fā)患者5 年仍生存，而單純化療組僅32%。對于沒有接受過利妥昔單抗治療的復(fù)發(fā)患者，解救化療加利妥昔單抗可提高有效率。HOVON 和MKSCC 研究顯示，R-DHAP和R-ICE 方案可顯著提高以往未接受過利妥昔單抗治療者的療效，2 年無進展生存（PFS）率由31%~43% 提高至52%~54%。

在利妥昔單抗一線治療時代，大劑量解救治療和利妥昔單抗聯(lián)合ASCT 療效令人失望。Martin 報告了GEL/TAMO 研究組R-ESHAP 聯(lián)合ASCT 治療復(fù)發(fā)DLBCL 的結(jié)果，入組 163 例復(fù)發(fā)或難治DLBCL 患者，按前期一線誘導(dǎo)治療是否包含利妥昔單抗（R）分為R+ 組和R- 組。完全緩解率（CR+CRu） 和3 年P(guān)FS在R+ 組僅37.2% 和17%，而R-組則分別為56.5% 和57%；多因素分析顯示以往接受過含利妥昔單抗方案治療是獨立預(yù)后因素。CORAL 研究隨機比較了R-ICE、R-DHAP 聯(lián)合ASCT 治療398 例復(fù)發(fā)DLBCL的結(jié)果，有206 例獲部分緩解（PR）以上患者接受ASCT，CR+CRu 為132 例（33%）；以往接受過利妥昔單抗治療患者的3 年EFS 率僅21%， 而未接受利妥昔單抗治療患者為47%（P<0.001）。

對一線R-CHOP耐藥或緩解1 年內(nèi)復(fù)發(fā)的彌漫大B 細胞淋巴瘤患者， 解救方案加利妥昔單抗是否還必要？ 大劑量化療聯(lián)合ASCT 是否還是首選解救方案？至少目前結(jié)果顯示，單純大劑量化療聯(lián)合ASCT 對于一線R-CHOP 治療失敗的復(fù)發(fā)難治彌漫大B 細胞淋巴瘤有效率極低，不宜作為首選解救方案。

熱點二 異基因造血干細胞移植

allo-SCT 具移植物抗腫瘤效應(yīng)，但療效尚不令人滿意Bishop 等分析復(fù)發(fā)難治NHL減低強度預(yù)處理異基因造血干細胞移植（allo-SCT）療效。18/63 例復(fù)發(fā)難治彌漫大B 細胞淋巴瘤患者移植后有15 例+100 天內(nèi)復(fù)發(fā)或疾病進展，經(jīng)歷停用免疫抑制劑或供者淋巴細胞輸注（DLI） 后9 例患者（60%）獲得緩解（8 例CR，1 例PR）。

由于較高的allo-SCT 的移植相關(guān)死亡率（TRM）較高，allo-SCT 治療難治復(fù)發(fā)彌漫大B 細胞淋巴瘤的結(jié)果尚不令人滿意。日本研究者報告了111例侵襲型淋巴瘤（BLBCL 44 例）接受清髓allo-SCT 結(jié)果，2 年OS 率為42%， 有42% 患者死于移植相關(guān)并發(fā)癥。

非清髓移植或是降低TRM 的合理選擇 Avivi 等報告減低強度預(yù)處理（RIC）非血緣allo-SCT 治療118例彌漫大B 細胞淋巴瘤結(jié)果，52% 植入，2 年TRM 僅19%， 遠遠低于清髓移植；化療敏感患者生存率明顯改善（PFS 率為41%，OS 率為50%），但對于難治耐藥患者2 年P(guān)FS 率僅25%， 這主要是由于較多的腫瘤殘留和較強的免疫抑制減低了移植物抗腫瘤效應(yīng)。

EBMT 回顧性資料顯示，在101 例復(fù)發(fā)難治彌漫大B 細胞淋巴瘤接受allo-SCT 患者中（37 例清髓，64 例非清髓），3 年P(guān)FS 率為41.7%，3 年OS率達53.8%。對于年輕、有合適供者、無嚴重合并癥的復(fù)發(fā)難治DLBCL 患者，allo-SCT無疑能使復(fù)發(fā)率減低，但如何能在減少復(fù)發(fā)同時減少TRM尚需進一步研究。

熱點三 發(fā)揮放療的協(xié)同增效獲益

R-CHOP 耐藥患者早期放療對減少復(fù)發(fā)仍具重要意義 Dorth 等報告了99 例彌漫大B 細胞淋巴瘤經(jīng)R-CHOP 或CHOP 治療后行放療的結(jié)果，化療后評估顯示PET/SPECT 陰性有78/99 例，陽性有21/99 例，放療后21 例PET/SPECT（+）患者5 年局部控制率為71%，EFS 率為65%，OS 率為73%。

應(yīng)用R-CHOP 情況下鞏固性放療仍能使患者受益 MDAnderson 癌癥中心報告的一項研究顯示，469 例接受R-CHOP化療患者CR 率74%， CRu率達9%。獲CR/CRu 患者中有142 例行受累區(qū)域鞏固性放療，接受放療者5 年P(guān)FS 率明顯高于未行放療的CR/CRu 者（82%vs. 59%），OS 率也明顯增高（91%s. 68%）。

免疫放療聯(lián)合ASCT 有望成為一線解救選擇 核素連接的CD20 單抗免疫放療（RIT）是近年來發(fā)展的新方式，常用90Y和131I。Zinzani 等對60 歲以上、完成4 周期R-CHOP 方案化療的高危DLBCL 患者進行評估，48/55 例>PR 患者隨后給予RIT，73% 患者獲CR，7% 患者獲PR，2 年P(guān)FS 率達85%，OS率達86%。Vose等采用Zevalin聯(lián)合BEAM 治療難治復(fù)發(fā)B 細胞淋巴瘤，3 年OS 率達55%，毒性未見明顯增加。

高劑量RIT 靶向放療可替代全身放療（TBI）用于SCT預(yù)處理。Press 等聯(lián)合RIT 和CE 方案預(yù)處理加ASCT 治療難治耐藥NHL，毒性與常規(guī)含TBI 方案相當(dāng)，但死亡率明顯減少，2 年P(guān)FS 率為68%，2 年OS 率達83%。Nademanee 采用RIT-CE 預(yù)處理ASCT 治療42 例預(yù)后不良或難治耐藥B 細胞淋巴瘤，4 年P(guān)FS 率為65%，OS 率達81%。

無論常規(guī)劑量或是高劑量聯(lián)合ASCT，RIT 對復(fù)發(fā)難治DLBCL的治療均有良好前景，有望成為一線解救選擇。但目前尚需進一步研究，明確RIT 遠期影響。

熱點四 分子靶向藥物治療探索

通過基因芯片分析，現(xiàn)已明確DLBCL 至少有3 種細胞起源，包括生發(fā)中心、活化B 細胞以及原發(fā)縱隔B 細胞。Bcl2移位和c-Rel 擴增僅存在生發(fā)中心來源DLBCL，NF-κB 則是活化B 細胞來源DLBCL 特征，而許多原發(fā)縱隔大B 淋巴瘤高表達基因融合如主要組織相容復(fù)合物Ⅱ反作用子。很多基因與DLBCL 預(yù)后不良有關(guān)，如NOR1、PDE4B、PKCβ 等。

NF-κB 通路抑制劑初步顯示對復(fù)發(fā)難治DLBCL 有效 硼替佐米可阻斷磷酸化IκB&alPHa; 降解， 抑制NF-κB 活性， 從而增強化療藥作用。Ruan 等報告R-CHOP 聯(lián)合硼替佐米治療初治DLBCL， 總有效率達88%，2 年P(guān)FS 率為64%；生發(fā)中心和非生發(fā)中心來源無差別，提示硼替佐米的加入提高了非生發(fā)中心來源DLBCL 療效。Dunleavy 等聯(lián)合硼替佐米和R-EPOCH 治療復(fù)發(fā)難治DLBCL，活化B 細胞來源較生發(fā)中心來源DLBCL療效顯著（ 總有效率：83% vs.13%，中位生存期：10.8個月vs. 3.4個月）。

抑制PKCβ 或可用于難治耐藥DLBCL PKCβ 主要在難治耐藥DLBCL 過表達，PKCβ 在多個信號傳導(dǎo)通路包括NF-κB 下游， 同時還可通過VEGF 通路作用于腫瘤血管生成，因此抑制PKCβ 可能逆轉(zhuǎn)難治耐藥DLBCL。Enzastaurin能夠選擇性抑制PKCβ，Robertson 等采用Enzastaurin 單藥治療55 例難治耐藥DLBCL，3 例獲CR，1 例SD，進一步臨床研究正在進行。

熱點五 基于基因表達譜的個體化治療是研究方向

彌漫大B 細胞淋巴瘤是一個異質(zhì)性疾病，各亞型之間分子機制不同，發(fā)生耐藥的機制也各不相同。

Bio-CORAL 研究對396例復(fù)發(fā)難治DLBCL 患者分析細胞來源對解救治療的影響發(fā)現(xiàn)，生發(fā)中心來源DLBCL 使用R-DHAP 的療效優(yōu)于非生發(fā)中心來源（3 年P(guān)FS 率：52% vs.32%）， 而兩者使用R-ICE 的療效差且無差別（3 年P(guān)FS 率：31% vs. 27%）。

早期篩選高?；颊咝袕娀委熗瑯涌赡芙档蛷?fù)發(fā)難治風(fēng)險，初診基因表達譜（GEP）分析可準確區(qū)分生發(fā)中心和活化B 細胞來源DLBCL。

Gutierrez-garcia 等通過GEP 分析發(fā)現(xiàn)， 生發(fā)中心來源DLBCL 患者5 年P(guān)FS 率為76%，活化B 細胞來源DLBCL僅31%。對于活化B 細胞來源DLBCL，硼替佐米可通過抑制NF-κB 增加化療藥物敏感性；MSKCC 采用PET 中期評估，陽性患者按高危方案強化治療，隨訪44 個月結(jié)果顯示PFS率為79%。

結(jié)語

對于局限性復(fù)發(fā)難治DLBCL，受累部位放療± 化療是首選；無論常規(guī)劑量應(yīng)用或是大劑量作為移植前預(yù)處理，RIT 均能有效提高難治耐藥病例的療效。對于R-CHOP 耐藥患者不提倡單純大劑量解救化療加自體造血干細胞移植作為首選，僅限于明確化療敏感患者；如果有相合家庭成員供者也可考慮異基因造血干細胞移植。針對不同細胞來源DLBCL 的特異性個體化治療是今后的發(fā)展方向。

來源：愛唯醫(yī)學(xué)

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