海洋生物藥物將逐鹿藍海

天然產(chǎn)物是新藥的重要來源，大約48.6%的藥物直接來源于天然產(chǎn)物，超過74.8%的藥物直接或間接源于天然產(chǎn)物。海洋生物的多樣性遠高于陸地，地球物種80%生長在海洋中，豐富的生物多樣性等于豐富的化學結(jié)構(gòu)多樣性。海洋將可能逐步成為先導化合物發(fā)掘的主戰(zhàn)場，這是日前召開的廣東省藥學會藥物化學專業(yè)委員會2012年度學術(shù)會議上透出的信息。

前景可觀

6月中旬，國家海洋局發(fā)布的《中國海洋發(fā)展報告（2012）》披露：2011年海洋生產(chǎn)總值達4.57萬億元，年均增速保持10%以上，在國民經(jīng)濟中占比重9.7%。研究人士指出，目前海洋生物資源的可持續(xù)利用途徑可分為化學合成、養(yǎng)殖、體外培養(yǎng)產(chǎn)生、微生物發(fā)酵、轉(zhuǎn)基因或生物合成幾種。

日前發(fā)布的《關(guān)于推進海洋經(jīng)濟創(chuàng)新發(fā)展區(qū)域示范的通知》也提出，要發(fā)揮海洋生物資源的特色優(yōu)勢，重點支持具有自主知識產(chǎn)權(quán)、療效顯著、市場前景廣闊的海洋創(chuàng)新藥物（含二次開發(fā)）和中藥。事實上，近年在國家相關(guān)政策的激勵下，海洋生物醫(yī)藥業(yè)呈現(xiàn)持續(xù)增長的局面。2011年中國海洋經(jīng)濟統(tǒng)計公報顯示，海洋生物醫(yī)藥業(yè)全年實現(xiàn)增加值99億元，比上年增長15.7%。

“海洋生物進行藥物開發(fā)的歷史短，不足50年?！敝袊茖W院南海海洋研究所研究員劉永宏博士對海洋生物藥物開發(fā)前景甚為看好。他在上述學術(shù)會議中表示，基于美國NIH的報告，約有10%的海洋生物提取物有抗腫瘤效用，而陸地的只有1%。

據(jù)悉，目前上市和在研的海洋藥物中抗腫瘤藥物最多——有18個，抗感染藥物3個，鎮(zhèn)痛藥物1個，抗高血脂藥物1個，抗精神分裂癥藥物1個。這部分藥物大多數(shù)為合成或半合成，化學類型大多為生物堿和肽類（3個抗體藥物，2個大環(huán)內(nèi)酯，1個二萜糖苷，1個脂肪酸）。1998～2008年間，有592個海洋天然化合物顯示出抗腫瘤活性，666個化合物顯示出其他活性。到2010年底止，有21855個海洋天然化合物，2011年新增1000個新化合物。

工業(yè)化瓶頸

就已上市及正在研發(fā)的海洋生物藥物看，無脊椎動物和微生物是兩大主要的來源。

“生物起源于海洋，因而海洋微生物中更容易發(fā)現(xiàn)新基因與新代謝途徑?！睆V東省海洋藥物重點實驗室主任鞠建華博士透露，海洋微生物活性先導化合物的研究開發(fā)思路一般是從特殊海洋環(huán)境著手，而后沿新資源、新菌種、新基因、新化合物的路徑循序開發(fā)。具體來說即通過微生物分離、培養(yǎng)，構(gòu)建海洋微生物菌種庫；然后通過多種培養(yǎng)基發(fā)酵、樣品處理，構(gòu)建海洋微生物提取物庫；進而借助活性、化學、基因篩選找到目標菌株；進行放大培養(yǎng)、分離、結(jié)構(gòu)測定后得到微生物天然化合物純品庫；最后經(jīng)由藥理活性評價，獲得高效活性先導化合物。還有一種思路是通過代謝工程、組合生物合成技術(shù)合成新化合物衍生物。

據(jù)統(tǒng)計，目前上市的海洋藥物有8個，完成臨床Ⅲ期的有5個，正在臨床Ⅲ期的有1個，Ⅱ期有6個，Ⅰ期有4個，共有24個。其中來源于海洋無脊椎動物的藥物有20個，占3/4的席位。其余分別是來源于微生物的3個，來源于脊椎動物的1個。

但正如劉永宏所指出的，來源問題目前是海洋無脊椎動物研究的一大難點?！昂Ｑ鬅o脊椎動物，尤其是海綿和珊瑚是活性小分子化合物的豐富來源，阻礙其工業(yè)應(yīng)用的最嚴重瓶頸就是其來源問題——大多數(shù)有開發(fā)前景的海洋天然產(chǎn)物含量都很低?！?

顯然，依靠大規(guī)模的采集來獲得海洋天然產(chǎn)物是不合適的，除非海洋生物可以被養(yǎng)殖或化合物可以用比較經(jīng)濟的方法合成工業(yè)規(guī)模的量，否則如何獲得足夠的量用以支持臨床研究仍然是目前不得不面對的問題。

來源：醫(yī)藥經(jīng)濟報 作者：李蘊明

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