抗早產(chǎn)藥國(guó)內(nèi)外臨床應(yīng)用有別

在美國(guó)，每年有400萬(wàn)名新生兒誕生，其中有50萬(wàn)~100萬(wàn)的孕婦需要用抗早產(chǎn)藥物預(yù)防早產(chǎn)，美國(guó)每年抗早產(chǎn)藥物的銷(xiāo)售額約為5億美元。在歐洲，每年大約有800萬(wàn)名新生兒誕生，預(yù)計(jì)200萬(wàn)~300萬(wàn)的孕婦需要采用抗早產(chǎn)藥物的治療。美國(guó)和歐洲是全球最大的抗早產(chǎn)藥物市場(chǎng)，年市場(chǎng)規(guī)模超過(guò)10億歐元。在我國(guó)每年出生的2000萬(wàn)新生兒中，早產(chǎn)兒達(dá)到200萬(wàn)。早產(chǎn)兒儼然成為世界關(guān)注的難題，臨床用藥的需求對(duì)于抗早產(chǎn)藥物的研發(fā)是一個(gè)巨大驅(qū)動(dòng)。

臨床研究證實(shí)，早產(chǎn)兒的發(fā)病率與死亡率和孕齡密切相關(guān)，隨孕齡的增加，與早產(chǎn)相關(guān)的發(fā)病率與死亡率明顯降低。孕齡小于28周的早產(chǎn)兒，每延遲1天出生的新生兒，其生存率可提高3%。因而宮縮抑制劑是抗早產(chǎn)藥物中最常使用的藥物，此外還有前列腺素合成抑制劑、NO供體以及黃體酮類藥物。

常用的宮縮抑制劑包括：硫酸鎂、β腎上腺素能受體激動(dòng)劑利托君、硝苯地平和縮宮素拮抗劑阿托西班等。

利托君：國(guó)內(nèi)市場(chǎng)突飛猛進(jìn)

β腎上腺素能受體激動(dòng)劑利托君，作為抗早產(chǎn)藥物在臨床應(yīng)用中已有近40年的歷史，本品最初于1972年首次在歐洲上市，隨后1979年在美國(guó)上市。

利托君通過(guò)刺激子宮腎上腺素能β受體，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，從而抑制子宮平滑肌的收縮，利托君屬于孕期用藥B類。利托君的特點(diǎn)在于對(duì)先兆流產(chǎn)及先兆早產(chǎn)的孕婦使用有效率達(dá)90%以上，而且利托君的療效和起效時(shí)間優(yōu)于硝苯地平。但由于利托君導(dǎo)致母體不良反應(yīng)（心率加快），使得其近年來(lái)抗早產(chǎn)一線用藥的地位岌岌可危。

在20世紀(jì)80年代一直到20世紀(jì)末，利托君一直被國(guó)外專家認(rèn)為是抗分娩藥物中最好的選擇，同時(shí)也是臨床應(yīng)用最多的抗分娩藥物。2002年10月由英國(guó)皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)院（RoyalCollegeofobstetriciansandgynaecologists）發(fā)布的《預(yù)防早產(chǎn)的抗分娩藥物臨床指南》改變了利托君在英國(guó)抗分娩藥物的地位，該指南指出，阿托西班和硝苯地平在母體不良反應(yīng)方面要優(yōu)于利托君。2009年，香港Tak-yuanFUNG博士在《抗分娩藥物在預(yù)防早產(chǎn)中的應(yīng)用》一文中也指出，推薦硝苯地平為抗早產(chǎn)治療中的一線用藥。如果硝苯地平治療失敗，阿托西班作為二線用藥。

雖然，國(guó)外臨床指南更推薦硝苯地平，但是國(guó)內(nèi)和日本一些臨床醫(yī)生出于療效和經(jīng)濟(jì)效益考慮，認(rèn)為利托君依然是值得推薦的抗早產(chǎn)一線用藥。

硫酸鎂：國(guó)內(nèi)抗早產(chǎn)指南推薦

硫酸鎂是臨床上曾廣泛應(yīng)用于抑制子宮收縮的傳統(tǒng)藥物。其作用機(jī)制是鎂離子直接作用于子宮平滑肌細(xì)胞，拮抗鈣離子對(duì)子宮收縮活性而抑制子宮收縮。其優(yōu)點(diǎn)是對(duì)孕婦心率的影響較輕，價(jià)格低廉。有學(xué)者認(rèn)為，硫酸鎂可預(yù)防早產(chǎn)兒腦癱的發(fā)生。但也有學(xué)者認(rèn)為，硫酸鎂與其他藥物相比無(wú)明顯療效，且對(duì)孕婦及新生兒不良反應(yīng)較大，呼吁停止應(yīng)用于抗早產(chǎn)的臨床治療及研究。

在歐洲不推薦將硫酸鎂應(yīng)用于抑制宮縮。因?yàn)槠渲委煹挠行┝糠浅＝咏卸緞┝浚绻R床不能有效監(jiān)控血鎂濃度，易造成鎂中毒。

在國(guó)內(nèi)，由中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組發(fā)布的2007年版《早產(chǎn)的臨床診斷與治療推薦指南草案》仍然將硫酸鎂納入宮縮抑制劑藥物中。

醋酸阿托西班：具有子宮特異性

醋酸阿托西班由荷蘭Ferring公司研制，2000年3月首次在奧利地上市。國(guó)內(nèi)進(jìn)口阿托西班注射液商品名:依保于2007年上市。

阿托西班作為目前歐洲藥物總署批準(zhǔn)用于治療早產(chǎn)的唯一具有子宮特異性的宮縮抑制劑，其作用機(jī)制是與催產(chǎn)素競(jìng)爭(zhēng)子宮肌層、蛻膜、胎膜上的催產(chǎn)素受體，減少催產(chǎn)素的功效，減少肌細(xì)胞上的鈣離子水平，從而抑制子宮收縮，其優(yōu)點(diǎn)是保胎效果好，對(duì)母體及胎兒安全性高，尤其適用于對(duì)硫酸鎂療效不明顯的先兆早產(chǎn)孕婦應(yīng)用，而且還能與利托君或硫酸鎂合用。但由于為合成多肽類藥物其價(jià)格昂貴，從而限制了阿托西班在臨床的廣泛使用。

兩個(gè)“催化劑”

孕酮（黃體酮）以及己酸羥孕酮在臨床上用于先兆性流產(chǎn)、習(xí)慣性流產(chǎn)、閉經(jīng)以及子宮異常出血等已有超過(guò)60年的歷史。但是，KVPharm公司的己酸羥孕酮（hydroxyprogesteronecaproate）注射液（商品名為Makena）于2011年2月的重新獲批，以及今年5月美國(guó)母胎醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)（SMFM）新推薦的早產(chǎn)預(yù)防指南，使得早產(chǎn)預(yù)防用藥市場(chǎng)上多了兩個(gè)強(qiáng)有力的“催化劑”。

2011年2月4日，美國(guó)FDA重新批準(zhǔn)KVPharm公司的己酸羥孕酮注射劑用于伴有至少一次自發(fā)性早產(chǎn)史（SPTB）的孕婦，以降低其在懷孕不到37周時(shí)發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，并指出己酸羥孕酮并不適用于伴有多胎妊（如雙胞胎）或伴有其他可能引起早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)因素的女性。

作為美國(guó)FDA首個(gè)批準(zhǔn)的用于降低早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的藥物，己酸羥孕酮注射劑在今年5月進(jìn)入了美國(guó)母胎醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)推薦的早產(chǎn)預(yù)防指南。該指南以最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為基礎(chǔ)，指出了孕酮[包括陰道孕酮和17α羥基孕酮己酸（17P）]在早產(chǎn)預(yù)防的推薦意見(jiàn)。

目前在我國(guó)，己酸羥孕酮注射液、黃體酮栓劑以及陰道凝膠在臨床上都未用于有自發(fā)性早產(chǎn)史孕婦的早產(chǎn)預(yù)防，但由于流產(chǎn)手術(shù)在國(guó)內(nèi)的普及，令具有該風(fēng)險(xiǎn)的患者不斷增加，早產(chǎn)、自發(fā)性流產(chǎn)、習(xí)慣性流產(chǎn)以及不孕已越來(lái)越來(lái)成為一個(gè)廣泛的社會(huì)問(wèn)題。

在研中的藥物

通過(guò)檢索，目前有4只處于臨床研究中的抗早產(chǎn)藥物，它們分別為默克雪蘭諾和ColumbiaLaboratories聯(lián)合開(kāi)發(fā)的黃體酮凝膠，Kissei制藥和MediciNova制藥聯(lián)合開(kāi)發(fā)的Bedoradrine，F(xiàn)erring公司開(kāi)發(fā)的Barubusiban以及葛蘭素史克開(kāi)發(fā)的Retosiban。

默克雪蘭諾開(kāi)發(fā)的黃體酮凝膠采用了Columbia公司具有專利權(quán)的生物粘附傳遞釋藥技術(shù)，采用低過(guò)敏性的聚卡波非為基質(zhì)，使黃體酮凝膠在陰道中的外漏最小化。目前市場(chǎng)上黃體酮凝膠商品名為Crinone和Prochieve分為兩個(gè)規(guī)格，其中8%（90mg）的黃體酮凝膠用于女性不孕癥的治療，4%45mg的黃體酮凝膠用于絕經(jīng)后婦女的激素替代療法。默克雪蘭諾的生物粘附性天然黃體酮凝膠將用于早產(chǎn)的預(yù)防，目前公司已就該適應(yīng)癥向美國(guó)FDA提交了NDA。國(guó)內(nèi)由Fleet公司進(jìn)口的8%黃體酮凝膠商品名為雪諾同用于女性不孕癥的治療。

Bedoradrine是一種具有高選擇性的β2腎上腺受體激動(dòng)劑，其注射液劑型除了用于預(yù)防早產(chǎn)外還用于慢性阻塞性肺?。–OPD）和哮喘的治療，與目前上市的β腎上腺受體激動(dòng)劑利托君相比，由于Bedoradrine對(duì)心血管系統(tǒng)只有部分的激動(dòng)作用，所以Bedoradrine導(dǎo)致的心血管不良反應(yīng)與利托君相比大大降低，目前Bedoradrine在歐盟、日本和美國(guó)進(jìn)行Ⅱ期臨床研究。

Barusiban為Ferring公司開(kāi)發(fā)的第二代肽類縮宮素拮抗劑，用于預(yù)防早產(chǎn)和不孕癥的治療。臨床前研究證明，Barusiban比第一代肽類縮宮素拮抗劑阿托西班具有更好的選擇性和更強(qiáng)的抗宮縮活性，目前Barusiban在歐盟處于Ⅱ期臨床研究。

Retosiban是由葛蘭素史克開(kāi)發(fā)用于早產(chǎn)治療的選擇性縮宮素拮抗劑，除靜脈注射劑型之外，Retosiban還有口服片劑和口服溶液劑多種劑型，目前Retosiban在保加利亞、哥倫比亞、法國(guó)、新加坡、韓國(guó)、西班牙、英國(guó)和美國(guó)進(jìn)行用于治療早產(chǎn)的Ⅱ期臨床研究。

中國(guó)早產(chǎn)占分娩總數(shù)的5%～15%，約15%的早產(chǎn)兒于新生兒期死亡。早產(chǎn)兒不僅增加了家庭負(fù)擔(dān)，還帶來(lái)了一連串社會(huì)問(wèn)題

來(lái)源：雷諾島

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