蛋白激酶抑制劑：揭開CNS藥物開發(fā)新篇章

蛋白激酶可為創(chuàng)新性和具有更好療效的抗癌藥開發(fā)提供藥物作用靶點(diǎn)，這些小分子蛋白激酶抑制劑藥物包括諾華的格列衛(wèi)伊馬替尼、輝瑞的索坦舒尼替尼、葛蘭素史克的泰克泊（拉帕替尼）以及百時(shí)美施貴寶的撲瑞賽達(dá)沙替尼。在許多制藥公司的新產(chǎn)品線中，蛋白激酶抑制劑占30%以上。預(yù)計(jì)到2020年，小分子蛋白激酶抑制劑年銷量有望超過250億美元。

在抗癌藥領(lǐng)域，蛋白激酶抑制劑取得了巨大成功，從而刺激了類似化合物在其它治療領(lǐng)域如神經(jīng)變性疾病的研究和開發(fā)。那么，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病的蛋白激酶抑制劑距離進(jìn)入臨床使用還有多遠(yuǎn)？西班牙Noscira公司的候選藥物tideglusib用于治療進(jìn)行性核上性麻痹已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)，該藥用于治療阿爾茨海默?。ˋD）也準(zhǔn)備進(jìn)入中期試驗(yàn)階段。

然而，大量的研究仍處于基礎(chǔ)階段。隨著蛋白激酶在神經(jīng)元存活的分子機(jī)制的重要性越來越凸顯，藥物開發(fā)多個(gè)不同的關(guān)鍵途徑也逐漸被揭示出來，進(jìn)而為尋找多種不同的潛在靶點(diǎn)奠定了基礎(chǔ)。

磷酸化tau蛋白研究

磷酸化tau蛋白的聚集是阿爾茨海默病神經(jīng)病理損害的主要特征。最近的研究顯示，與疾病相關(guān)的可溶性tau蛋白包括磷酸化的變化發(fā)生時(shí)間相對(duì)較早，并且與誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡有密切關(guān)系。

不過，科學(xué)家警告稱，大量報(bào)道提供了許多關(guān)于特殊的蛋白激酶激活tau蛋白的信息，而體內(nèi)真實(shí)的生理和病理蛋白激酶之間的區(qū)別目前還不清楚。有多種途徑可以緩解tau蛋白的磷酸化，如tau蛋白包涵體的裂解和tau蛋白的免疫治療，目前科學(xué)家都在對(duì)其進(jìn)行研究。

科學(xué)家通過抑制特定的蛋白激酶減少磷酸化。直接作用于脯氨酸的蛋白激酶如糖原合酶激酶-3（GSK-3）和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶5（CDK-5）的抑制，目前正在通過轉(zhuǎn)基因動(dòng)物進(jìn)行研究。其他影響tau蛋白磷酸化的候選激酶也可作為潛在的藥物靶點(diǎn)，包括細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶ERK2以及酪蛋白激酶1。

GSK-3β與幾種神經(jīng)變性疾病，如帕金森病和亨廷頓疾病的發(fā)病機(jī)理和神經(jīng)元丟失有關(guān)。有研究表明，轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，這些酶的過度表達(dá)導(dǎo)致了tau蛋白磷酸化和空間學(xué)習(xí)能力下降。抑制GSK-3β的活性，可促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)作用，降低β-淀粉樣蛋白的產(chǎn)生和減少tau蛋白磷酸化。

CDK-5是通過調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞遷移，維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的重要蛋白激酶，它的一個(gè)激活物P25在阿爾茨海默病患者腦內(nèi)不斷增加，P25和CDK-5存在于神經(jīng)纖維纏結(jié)tau蛋白過度磷酸化的產(chǎn)物中。

臨床開發(fā)現(xiàn)狀

西班牙Noscira公司是唯一一家有產(chǎn)品處于臨床研究階段的蛋白激酶抑制劑開發(fā)公司。該候選藥物是一個(gè)小分子GSK-3β抑制劑，即tideglusib，在歐盟以罕見病藥物進(jìn)行申報(bào)，在美國(guó)已獲準(zhǔn)進(jìn)入FDA的快速審批通道。去年10月，已完成Ⅱ期臨床試驗(yàn)受試者的招募。

在阿爾茨海默病研究中，Noscira公司在今年4月開始Ⅱb期臨床試驗(yàn)。tideglusib已被證明對(duì)目前研究的所有與疾病相關(guān)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型都有對(duì)抗病理組織學(xué)損害的作用：降低tau蛋白磷酸化，減少海馬和內(nèi)嗅皮層神經(jīng)元的丟失，改善空間記憶缺陷，并降低大腦淀粉樣蛋白斑的積聚。tideglusib在體內(nèi)具有神經(jīng)保護(hù)作用，并對(duì)一系列相關(guān)動(dòng)物模型有抗炎作用。

2010年初Noscira公司在德國(guó)完成了一項(xiàng)Ⅱa期試驗(yàn)。試驗(yàn)?zāi)康氖窃u(píng)估tideglusib的安全性和耐受性。Noscira公司報(bào)告稱，該藥物的耐受性良好，對(duì)患者的認(rèn)知表現(xiàn)具有良好作用，但結(jié)果并沒有進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，主要是由于樣本量小，治療時(shí)間短。

雖然目前僅有一種靶向作用于神經(jīng)變性疾病的蛋白激酶抑制劑tideglusib進(jìn)入臨床試驗(yàn)，不過研究者正在努力篩選有關(guān)途徑，確定蛋白激酶抑制，進(jìn)而探索中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療的新方法。蛋白激酶抑制劑的基礎(chǔ)研究為臨床前開發(fā)和最終在人類身上進(jìn)行測(cè)試帶來了新的希望，但還有相當(dāng)長(zhǎng)的路要走。

來源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào) 作者：伊瑤

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