低鈉血癥治療寄望于AVP受體拮抗劑

今年3月初，《文匯報(bào)》發(fā)布消息稱：全球首個(gè)血管加壓素（又稱利尿激素）受體拮抗劑托伐普坦（商品為蘇麥卡）在中國上市。這預(yù)示著我國臨床醫(yī)生以及低鈉血癥患者有了全新的治療選擇。

蘇麥卡由浙江大冢制藥有限公司開發(fā)，2006年2月7日該公司向國家食品藥品監(jiān)督管理局SFDA新藥審評(píng)中心提交托伐普坦的新藥臨床申請(qǐng)。經(jīng)過5年半的注冊(cè)申報(bào)以及臨床研究，于2011年9月23日獲得了上市許可。

蘇麥卡同時(shí)也是美國FDA批準(zhǔn)的首個(gè)口服、具有選擇性的血管加壓素V2受體拮抗劑，F(xiàn)DA的批準(zhǔn)日期為2009年5月19日。在FDA批準(zhǔn)托伐普坦之前，于2007年2月28日批準(zhǔn)了安斯泰來的注射用考尼伐坦?？寄岱ヌ古c托伐普坦同屬精氨酸血管加壓素（AVP）受體拮抗劑，都用于正常血容量和高血容量低鈉血癥患者的治療。

由于與傳統(tǒng)低鈉血癥的治療方案相比，血管加壓素受體拮抗劑類藥物在提高自由水的清除和尿液排出，降低尿液滲透壓最終提高血清鈉濃度的同時(shí)，還具有不改變隨尿液排出鈉和鉀量以及血鈉濃度等優(yōu)勢(shì)。所以業(yè)內(nèi)專家認(rèn)為，血管加壓素受體（AVP）拮抗劑的問世標(biāo)志著治療低鈉血癥新時(shí)代的來臨。

本文將對(duì)低鈉血癥、AVP受體拮抗劑以及上市研發(fā)產(chǎn)品作一些簡(jiǎn)單的介紹。

1.慢性心力衰竭成誘因

慢性心力衰竭導(dǎo)致的低鈉血癥在臨床上發(fā)病率很高。有報(bào)道稱，心力衰竭時(shí)，低鈉血癥的發(fā)生率為16%～58%，而且與患者的死亡率密切相關(guān)。

慢性心力衰竭時(shí)臨床表現(xiàn)錯(cuò)綜復(fù)雜，同時(shí)患有多種疾病，如支氣管哮喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺氣腫、高血壓病、電解質(zhì)紊亂等，既影響患者治療及預(yù)后，也可能使疾病惡化并產(chǎn)生各種并發(fā)癥而死亡。有研究顯示，患者的年齡、心力衰竭嚴(yán)重程度、心臟病的種類、利尿劑的使用可對(duì)心力衰竭患者產(chǎn)生低鈉血癥造成影響。年齡大于60歲的患者，低鈉血癥的發(fā)生率較年齡小于60歲的患者有所增加，主要是因?yàn)槔夏耆松眢w器官功能退化，一旦患病，極易引起電解質(zhì)平衡失調(diào)。

低鈉血癥與基礎(chǔ)心功能受損程度也密切相關(guān)，有研究結(jié)果提示，肺心病合并低鈉血癥的發(fā)病率最高。慢性心力衰竭合并低鈉血癥最常見的是缺鈉性低鈉血癥和稀釋性低鈉血癥。原因是長(zhǎng)期、反復(fù)、大量使用利尿劑如呋塞米、噻嗪類等，抑制對(duì)鈉的重吸收，同時(shí)，患者對(duì)利尿劑的反應(yīng)越差，就常需要較大劑量的髓袢利尿劑，且常用噻嗪類利尿劑與髓袢利尿劑合用而產(chǎn)生協(xié)調(diào)作用。從而越易出現(xiàn)缺鈉性低鈉血癥。

此外，肝硬化尤其是合并腹水患者中，約30%會(huì)發(fā)生稀釋性低鈉血癥，在難治性腹水或肝腎綜合征患者中，這一比例可高達(dá)50%。患者會(huì)表現(xiàn)出惡心、意識(shí)障礙、昏睡、注意力缺失、步態(tài)不穩(wěn)和意外摔倒等癥狀，低鈉嚴(yán)重時(shí)，可出現(xiàn)驚厥、昏迷，甚至死亡。

2.現(xiàn)有治療方案問題多

調(diào)整低鈉血癥的發(fā)展速度，是現(xiàn)有治療藥物最關(guān)注的問題之一。因?yàn)檫^快的糾正低鈉血癥會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)神經(jīng)性后遺癥，其中最常見的后遺癥為滲透性脫髓鞘綜合征。此外，治療后的并發(fā)癥通常發(fā)生在沒有預(yù)計(jì)到的患者低鈉血癥“自動(dòng)糾正”過程中。容量丟失，皮質(zhì)醇激素缺乏，醋酸去氨加壓素（DDAVP）或使用噻嗪類利尿劑引起的低鈉血癥特別容易受到損傷。在這些紊亂中，一旦低鈉血癥由于補(bǔ)液、皮質(zhì)醇替代或停止使用醋酸去氨加壓素、噻嗪類利尿劑而消失時(shí)，水利尿的情況馬上就會(huì)出現(xiàn)。在沒有非滲透因素刺激精氨酸血管加壓素（AVP）的分泌時(shí)，低鈉血癥患者會(huì)排出最大量的稀釋性尿，可以使每小時(shí)血鈉濃度＞2mmol/L的速度增加，這些過度糾正引起的潛在性生命威脅會(huì)在12小時(shí)內(nèi)發(fā)生。除了這些過度糾正低鈉血癥的危險(xiǎn)因素外，最佳的糾正目標(biāo)為每天不超過8mmol/L，而且要經(jīng)常檢查血鈉濃度和尿的排出量。

對(duì)于急性癥狀的低鈉血癥而言，要求血漿鈉離子濃度為2mmol/L每小時(shí)直到癥狀減退，可以使用或者不使用髓袢利尿劑如呋塞米（furosemide）；對(duì)于慢性癥狀低鈉血癥，要求糾正率應(yīng)該控制在0.5~1mmol/L。當(dāng)癥狀消失，血漿鈉離子濃度增加10%時(shí)，應(yīng)終止藥物治療。髓袢利尿劑如呋塞米等可以使用也可以不使用。此外，對(duì)于慢性無癥狀低鈉血癥而言，可以采用限制液體攝入，或者使用其他藥物進(jìn)行治療。表1中總結(jié)了低鈉血癥的現(xiàn)有治療方案以及該治療方案的不足。

3.AVP受體拮抗劑“發(fā)跡”

血管加壓素AVP受體是G蛋白偶聯(lián)受體，包括血管緊張性受體（V1a）、血小板聚集性受體（V1b）、刺激同性離子和心肌蛋白合成受體（V1a）和下丘腦ACTH分泌受體（V1b）。在腎臟集合管主細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)現(xiàn)有血管加壓素受體V2受體AVP-V2，分別介導(dǎo)AVP的抗利尿作用。AVPV2受體激活的Gs偶聯(lián)的腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)，在腎臟則激活了蛋白酶A，從而使位于細(xì)胞內(nèi)頂囊的水通道-2（AQP2）在蛋白酶A的作用下磷酸化。磷酸化后會(huì)刺激細(xì)胞內(nèi)的頂囊向頂部細(xì)胞膜運(yùn)輸，隨后，AQP2將插入細(xì)胞膜。激活這種信號(hào)級(jí)聯(lián)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對(duì)集合管可滲透性水很有幫助，并且，當(dāng)AVP缺乏或受到慢性抑制時(shí)，這種頂膜水的可滲透性明顯降低。基于該發(fā)現(xiàn)，科學(xué)家們開始將AVP拮抗劑作為利尿劑藥物進(jìn)行開發(fā)。

在上世紀(jì)70年代，AVP受體拮抗劑得到了飛速發(fā)展，主要是在AVP的多肽類似物上。因?yàn)檫@類多肽藥物激活人體的V2R作用較弱，從而限制了其研發(fā)進(jìn)程。1993年，科學(xué)家們報(bào)道了第一個(gè)在人體中成功使用并能夠產(chǎn)生利尿作用的非肽類V2R拮抗劑。V2R拮抗劑會(huì)增加尿的排出量，就像呋塞米一樣。但在利尿特性上，它們之間又有很大不同，即它只排出水，而不會(huì)明顯增加尿中溶質(zhì)如鈉、鉀的含量。因此，AVPV2R拮抗劑與傳統(tǒng)的通過阻斷遠(yuǎn)端小管鈉轉(zhuǎn)運(yùn)通道的利尿劑不同，它只排出水，而不是既排水又排電解質(zhì)。正是由于這個(gè)原因，AVPV2R拮抗劑獨(dú)特的腎性利水作用，使它從眾多的利尿劑即利尿又排鈉鉀等溶質(zhì)的利尿劑中脫穎而出，成為眾多廠家研發(fā)的焦點(diǎn)。

4.主要產(chǎn)品各有優(yōu)勢(shì)

莫扎伐普坦（Mozavaptan）——全球首個(gè)獲批的非肽類血管加壓素拮抗劑。本品由日本大塚制藥株式會(huì)社研發(fā)，于2006年上市用于低鈉血癥的治療，本品對(duì)血管加壓素V2受體的選擇性是V1受體的100倍。本品為口服制劑，規(guī)格為30mg/片。由于本品在日本為罕見病用藥，所以在獲批的說明書中，本品的臨床病例只有16例。其用法為每日1次，每次30mg。本品在中國無化合物專利，而原研公司在申請(qǐng)的制備工藝專利已于2010年到期。

考尼伐坦（Conivaptan）——美國FDA批準(zhǔn)的血管加壓素受體拮抗劑。考尼伐坦由日本山之內(nèi)公司開發(fā)，由安斯泰來公司在2007年2月28日在美國獲批上市。本品為美國首個(gè)獲批的血管加壓素V1a/V2受體拮抗劑，適用于高血容量和血容量正常的低血鈉癥的住院患者的治療，但它不適用于充血性心力衰竭的治療。在心力衰竭患者中，只有當(dāng)確定本品帶來的臨床益處大于其給患者帶來的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才能在心力衰竭的患者中使用。

由于所有非肽類血管加壓素拮抗劑藥物都是細(xì)胞色素P450-3A4CYP3A4系統(tǒng)的抑制劑。但考尼伐坦在這方面的作用影響更大。所以，盡管本品具有口服活性，但是FDA還是只批準(zhǔn)了其注射劑型（規(guī)格為20mg），而且規(guī)定類似于安定藥物-安泰樂那樣，只允許有4天的處方量，且只能在醫(yī)院內(nèi)使用。

本品的使用較為復(fù)雜，一般在15～30℃下避光保存（不可保存在15℃以下環(huán)境）。只能經(jīng)大靜脈給藥，建議每天更換一次注射部位，以減輕可能出現(xiàn)的血管刺激反應(yīng)，且只能用5%葡萄糖注射液稀釋給藥，而不適用于乳酸林格注射液或生理鹽水。

一項(xiàng)隨機(jī)、多中心靜脈注射用考尼伐坦的安全性和有效性臨床研究表明，與安慰劑對(duì)比，持續(xù)靜脈滴注考尼伐坦40mg或80mg共4天，患者的血鈉水平明顯升高，而且耐受性良好。

日本山之內(nèi)制藥株式會(huì)社在中國已獲得有關(guān)本品化合物專利權(quán)，該專利ZL94192831.4將于2014年7月到期。

目前，北京福瑞康正醫(yī)藥科技研究所提出了本品的國產(chǎn)注冊(cè)申請(qǐng)，注冊(cè)分類為3.1類。

托伐普坦——FDA批準(zhǔn)的首個(gè)口服長(zhǎng)效型血管加壓素受體拮抗劑。本品由日本大冢制藥OtsukaPharm公司研發(fā)，于2009年5月19日由美國FDA獲批，為FDA批準(zhǔn)的首個(gè)口服V2受體拮抗劑。用于治療有臨床明顯癥狀的高血容量和正常血容量的低鈉血癥血鈉水平<125mEq·L或已經(jīng)限制攝取液體控制癥狀、低鈉血癥癥狀不是太顯著患者，包括心衰、肝硬化以及SIADH導(dǎo)致的低鈉血癥。但需要立即升高血鈉水平以預(yù)防或治療嚴(yán)重神經(jīng)癥狀者不宜用此藥。國內(nèi)已有多家企業(yè)申報(bào)國產(chǎn)制劑，浙江大冢制藥有限公司的托伐普坦片已于2011年9月23日獲得了SFDA的上市批準(zhǔn)。

歐美臨床研究（SALT-1/SALT-2）顯示，對(duì)于心力衰竭、肝硬化，抗利尿激素分泌異常綜合征（SIADH）等疾病引起的高容性或等容性低鈉血癥患者，蘇麥卡可以顯著糾正血清鈉濃度，而且在治療期間無需限制液體攝入。

美國一項(xiàng)臨床研究（EVEREST）顯示，對(duì)于心力衰竭加重的患者，在服用蘇麥卡的第1天，患者體重下降和呼吸困難改善情況均顯著優(yōu)于安慰劑對(duì)照組；在第7天，水腫情況顯著優(yōu)于對(duì)照組，且未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。

審評(píng)中的利伐普坦（Lixivaptan）。利伐普坦于2004年由Cardiokine從惠氏公司獲得許可，2007年Cardiokine與BiogenIdec達(dá)成聯(lián)合開發(fā)本品的協(xié)議，根據(jù)該協(xié)議，BiogenIdec公司將付給Cardiokine公司5000萬美元的首款，以及1.7億美元的里程碑費(fèi)用，但是該協(xié)議于2010年11月終止，由于BiogenIdec縮小了研發(fā)產(chǎn)品線的范圍。利伐普坦用于治療由充血性心衰、肝硬化以及血管加壓素分泌不足綜合征導(dǎo)致的低鈉血癥患者。

目前Lixivaptan的研究報(bào)道較多，Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在SIADH患者用藥48小時(shí)后血清鈉濃度和尿流率明顯增加，伴有體重、尿滲透壓、尿鈉下降，而血漿腎素、醛固酮、AVP和肌酐清除率無變化。在大規(guī)模、長(zhǎng)時(shí)間的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，Lixivaptan升高，血鈉有劑量依賴效應(yīng)，使用高劑量提升血鈉更快。在這些試驗(yàn)中，不良反應(yīng)報(bào)道較少，唯一的明顯副作用便是出現(xiàn)煩渴癥狀，且在高劑量組中更為明顯。Cardiokine已于2011年底向FDA提交利伐普坦的申請(qǐng)。

此外，還包括在2011年底中止研發(fā)的賽諾菲公司的satavaptan。由于在由1200名患者參加的III期臨床研究中，satavaptan在控制腹水方面與安慰劑對(duì)照組并無顯著差異，盡管在改善低鈉血癥患者血清鈉濃度方面比安慰劑有效，但是賽諾菲-安萬特公司還是中止了本品在美國和歐洲的申請(qǐng)注冊(cè)。

5.應(yīng)用將擴(kuò)大

由于肝硬化、心力衰竭等是引起高容性和等容性低鈉血癥的主要疾病，所以考尼伐坦、托伐普坦以及利伐普坦在市場(chǎng)中的應(yīng)用將被進(jìn)一步細(xì)分。比如，托普伐坦在肝硬化患者中出現(xiàn)消化道不良反應(yīng)（如消化道出血），臨床研究中很常見，而考尼伐坦在慢性心衰患者中需慎用。所以，由于作用特點(diǎn)上的不同，隨著臨床應(yīng)用的進(jìn)一步深入，AVP受體拮抗劑藥物會(huì)逐漸被臨床醫(yī)生了解、接受，應(yīng)用也會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)大。

來源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào) 作者：雷諾島

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