越早接觸微生物有利增強(qiáng)兒童免疫力

研究發(fā)現(xiàn)，兒童越早接觸微生物將有利增強(qiáng)自身免疫系統(tǒng)，并且可有效預(yù)防孩子患上過(guò)敏癥及哮喘等疾病。實(shí)際上，科學(xué)家在很早就發(fā)現(xiàn)了這項(xiàng)成果，但一直以來(lái)卻無(wú)法搞清楚其機(jī)理。不過(guò)近期，科學(xué)家在研究小白鼠時(shí)發(fā)現(xiàn)，早期接觸微生物可降低其體內(nèi)殺傷性T細(xì)胞的數(shù)量，從而抑制哮喘及腸炎等疾病的發(fā)生。研究人員認(rèn)為，這一機(jī)理或許能解釋為何兒童越早接觸微生物將有利增強(qiáng)自身免疫系統(tǒng)。

研究人員發(fā)現(xiàn)，小白鼠在早期接觸微生物之后，其體內(nèi)各類殺傷性T細(xì)胞的數(shù)量會(huì)下降。殺傷性T細(xì)胞也被稱作細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，在我們的免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用。它們能夠特異性地識(shí)別和殺死遭病毒或細(xì)菌入侵的細(xì)胞以及癌細(xì)胞。但是，殺傷性T細(xì)胞也會(huì)作用于人體自身，引發(fā)因系統(tǒng)紊亂而導(dǎo)致的疾病，例如哮喘或者炎癥等等。因而，減少殺傷性T細(xì)胞數(shù)量會(huì)有利預(yù)防因系統(tǒng)紊亂而導(dǎo)致的疾病。

科學(xué)家的這項(xiàng)研究也符合“衛(wèi)生假說(shuō)（hygienehypothesis）”所提出的觀點(diǎn)，即在發(fā)達(dá)國(guó)家，因抗生素及各類抗菌藥的普遍使用降低了兒童接觸微生物的機(jī)會(huì)，這些孩子更容易患上自身免疫系統(tǒng)所誘發(fā)的疾病，例如過(guò)敏性疾病及各類炎癥。哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院（HarvardMedicalSchool）微生物學(xué)家丹尼斯·卡斯伯（DennisKasper）表示：“同過(guò)去相比，我們?nèi)缃窠佑|微生物的機(jī)會(huì)要少得多，因而人類自身免疫系統(tǒng)同過(guò)去相比也下降不少?！?

研究人員將小白鼠分為兩組，一組小白鼠生活在無(wú)菌環(huán)境中，而另一組小白鼠則在普通實(shí)驗(yàn)室環(huán)境下生活。第二組小白鼠體內(nèi)未攜帶可引發(fā)哮喘或者是潰瘍性結(jié)腸炎的病菌。一段時(shí)間后，研究人員發(fā)現(xiàn)第一組小白鼠肺里的殺傷性T細(xì)胞數(shù)量更多，并且患病癥狀也更為嚴(yán)重，這說(shuō)明暴露在細(xì)菌之下會(huì)影響到殺傷性T細(xì)胞的數(shù)量，而處于無(wú)菌環(huán)境下的小白鼠更容易患上炎癥。同時(shí)，研究還發(fā)現(xiàn)，如果小白鼠早期較少接觸微生物，而是在小白鼠成年后再讓其更多地接觸微生物，無(wú)法達(dá)到同早期接觸微生物同樣的效果，后天性的彌補(bǔ)不起作用。

研究人員認(rèn)為，早期接觸微生物能有效降低殺傷性T細(xì)胞的作用機(jī)理在于CXCL16（趨化性細(xì)胞因子家族中CXC亞族的第16個(gè)分子）—同炎癥及殺傷性T細(xì)胞有聯(lián)系的一種信號(hào)蛋白。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，無(wú)菌環(huán)境下生長(zhǎng)的小白鼠結(jié)腸及肺組織中CXCL16的表達(dá)要高于普通環(huán)境下培養(yǎng)的小白鼠。如果抑制CXCL16的表達(dá)生成，殺傷性T細(xì)胞的數(shù)量及組織炎癥感染均會(huì)得到有效減少。

科學(xué)家通過(guò)分析CXCL16的基因編碼后發(fā)現(xiàn)，無(wú)菌環(huán)境下生長(zhǎng)的小白鼠，其CXCL16基因有5個(gè)區(qū)域因DNA甲基化而高度表達(dá)?？ㄋ共硎?，甲基化促使CXCL16表達(dá)的增加，從而導(dǎo)致殺傷性T細(xì)胞數(shù)量也出現(xiàn)增長(zhǎng)。

卡斯伯認(rèn)為，如果未同某些細(xì)菌進(jìn)行接觸，甲基化會(huì)增加CXCL16的表達(dá)，并且最終會(huì)導(dǎo)致殺傷性T細(xì)胞數(shù)量的增長(zhǎng)，以及患炎癥幾率的增加。

盡管目前科學(xué)家還未弄清楚，是否兒童越早接觸微生物將有利增強(qiáng)自身免疫系統(tǒng)也是出于同種機(jī)理，但此次研究的結(jié)果對(duì)于流行病學(xué)的研究具有重大意義。

慕尼黑大學(xué)兒童醫(yī)院哮喘與過(guò)敏部門的主任穆蒂烏斯（ErikavonMutius）表示：“研究結(jié)果表明了微生物群的重要性，并且越早接觸微生物群，對(duì)人體健康越有利?！?

在兒童期及早接觸微生物被認(rèn)為有助于增強(qiáng)免疫系統(tǒng)，保護(hù)兒童免于罹患過(guò)敏癥和哮喘，然而一直以來(lái)科學(xué)家們對(duì)于其發(fā)生的信號(hào)機(jī)制并不清楚?，F(xiàn)在，研究人員在小鼠中揭示了這一機(jī)制，可用來(lái)說(shuō)明接觸微生物在哮喘和潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病中的作用。

在3月22日《科學(xué)》（Science）雜志上在線發(fā)表的一篇文章中，來(lái)自哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員在小鼠中證實(shí)在生命早期接觸微生物可以減少機(jī)體內(nèi)一種稱為穩(wěn)定自然殺傷T細(xì)胞（iNKT細(xì)胞的細(xì)胞數(shù)量。這種iNKT細(xì)胞可以對(duì)抗感染，但也能攻擊機(jī)體，引發(fā)諸如哮喘或炎癥性腸病等大量的疾病。

該研究提供了“衛(wèi)生學(xué)假說(shuō)”的證據(jù)，該假說(shuō)提出在一些發(fā)達(dá)地區(qū)，盛行利用抗生素和抗菌藥物來(lái)減少兒童與微生物的接觸，結(jié)果使得兒童自身免疫性疾病的發(fā)病率增加。

在這篇文章中，研究人員將實(shí)驗(yàn)小鼠分成了兩組：一組小鼠是在無(wú)菌環(huán)境中培育的無(wú)菌（germ-free，GF）小鼠，一組則是在正常實(shí)驗(yàn)室條件下培育的無(wú)特異性病原體（specific-pathogen-free）小鼠。他們誘導(dǎo)這些小鼠引發(fā)出哮喘或潰瘍性結(jié)腸炎。研究人員發(fā)現(xiàn)GF小鼠肺中有更多數(shù)量的iNKT細(xì)胞，并引發(fā)了更嚴(yán)重的疾病癥狀，表明接觸微生物在某種程度上影響了iNKT細(xì)胞水平，使得GF小鼠更易于罹患炎性疾病。研究還發(fā)現(xiàn)GF小鼠生命早期接觸微生物不足，并不能通過(guò)在成年期接觸更廣泛的微生物來(lái)得到補(bǔ)償。

為了找到能用于解釋微生物接觸影響的機(jī)制，研究人員將焦點(diǎn)放在了一種與炎癥和iNKT細(xì)胞相關(guān)的信號(hào)蛋白CXCL16上。研究人員發(fā)現(xiàn)相比于正常小鼠，GF小鼠結(jié)腸和肺組織中的CXCL16表達(dá)水平較高，抑制CXCL16表達(dá)可降低這些組織中的iNKT細(xì)胞數(shù)量和炎癥程度。

微生物和基因分析CXCL16編碼基因表明GF小鼠中CXCL16過(guò)表達(dá)是由于基因上有5個(gè)位點(diǎn)發(fā)生了超甲基化。Kasper說(shuō)：“我們借助幾種可調(diào)控DNA甲基化作用的化合物證實(shí)超甲基化作用上調(diào)了CXCL16，導(dǎo)致了iNKT細(xì)胞水平增高。”

Kasper說(shuō)這些研究結(jié)果揭示了一條信號(hào)通路：在不接觸某些微生物的情況下，甲基化作用會(huì)增進(jìn)CXCL16的表達(dá)，最終提高iNKT細(xì)胞數(shù)量和炎癥水平。

“有可能存在一些特殊的生物體及它們生成的分子影響了這一信號(hào)通路。這看起來(lái)像是在年齡非常小、非常小的時(shí)候就設(shè)置了自動(dòng)調(diào)節(jié)裝置，只是我們不知道是什么，”Kasper說(shuō)。

德國(guó)慕尼黑大學(xué)兒童醫(yī)院哮喘與過(guò)敏癥學(xué)部主任ErikaVonMutiu說(shuō)：“目前尚不清楚是否在人類有相似的信號(hào)通路發(fā)揮作用，但是這些研究結(jié)果可作為流行病學(xué)研究的補(bǔ)充。它表明微生物組是非常重要的，接觸的年齡是起決定性作用的”（生物通：何嬙）

孩童時(shí)期暴露在細(xì)菌中被認(rèn)為有助于增強(qiáng)免疫系統(tǒng)，從而保護(hù)兒童遠(yuǎn)離過(guò)敏癥和哮喘，然而這一切背后的路徑卻一直沒有搞清楚。如今，研究人員在小鼠中確認(rèn)了一種機(jī)制，或許能夠解釋暴露于微生物在哮喘和潰瘍性結(jié)腸炎——炎癥性腸病的一種常見形式——的發(fā)展中所扮演的角色。

3月22日在線發(fā)表于《科學(xué)》雜志上的一項(xiàng)研究中，研究人員指出，幼鼠暴露在細(xì)菌中能夠減少體內(nèi)不變的自然殺傷T（iNKT）細(xì)胞的“庫(kù)存”，這種細(xì)胞有助于抵抗感染，但也能夠攻擊人體，從而導(dǎo)致一系列疾病，例如哮喘和炎癥性腸病。

這項(xiàng)研究支持了一種“衛(wèi)生學(xué)假說(shuō)”，即主張此類自體免疫疾病在發(fā)達(dá)國(guó)家更為普遍——這些地區(qū)傾向于用抗生素和抗菌藥減少兒童在細(xì)菌中的暴露。

參與此項(xiàng)研究的美國(guó)馬薩諸塞州波士頓市哈佛醫(yī)學(xué)院的微生物學(xué)家DennisKasper表示：“作為一個(gè)物種，我們并沒有暴露在從前曾暴露過(guò)的相同的細(xì)菌當(dāng)中?！?

研究人員誘導(dǎo)兩組小鼠——無(wú)菌（GF）小鼠和無(wú)特定病原體小鼠——患上了哮喘或潰瘍性結(jié)腸炎。研究表明，GF小鼠在肺中有更多的iNKT細(xì)胞，并出現(xiàn)了更嚴(yán)重的病癥，表明暴露在微生物中能夠以某種方式影響iNKT細(xì)胞的水平，以及GF小鼠更容易受到炎癥性疾病的影響。

這些研究還發(fā)現(xiàn)，年幼時(shí)缺乏暴露并不能通過(guò)在成年后將GF小鼠引入更廣泛的微生物中得到補(bǔ)償。

在尋找一種機(jī)制來(lái)解釋暴露在微生物中所產(chǎn)生的影響時(shí)，研究人員鎖定了CXCL16，這是一種與炎癥及iNKT細(xì)胞相關(guān)的信號(hào)蛋白。與普通小鼠相比，CXCL16的表達(dá)在GF小鼠的結(jié)腸和肺組織中要更高，并且抑制這種表達(dá)減少了iNKT細(xì)胞的數(shù)量，以及炎癥在這些組織中的程度。

對(duì)基因編碼CXCL16進(jìn)行的一項(xiàng)分析表明，這種基因的5個(gè)區(qū)域由于DNA甲基化而在GF小鼠中有超表達(dá)。“我們隨后選取了能夠控制DNA甲基化的不同化合物?！盞asper解釋說(shuō)，“甲基化上調(diào)了CXCL16，并且導(dǎo)致更高的iNKT細(xì)胞水平。”

Kasper說(shuō)，這些研究結(jié)果表明了一條路徑：沒有暴露在某些微生物中——甲基化增加CXCL16的表達(dá)——最終增加iNKT細(xì)胞數(shù)量和炎癥。

Kasper指出：“或許一些特殊生物體以及由這些生物體產(chǎn)生的分子會(huì)影響這一路徑。就像是有什么東西在非常早的階段設(shè)定了一臺(tái)自動(dòng)調(diào)溫器，但我們卻不知道它到底是什么。”

德國(guó)慕尼黑大學(xué)兒童醫(yī)院哮喘和過(guò)敏科主任ErikaVonMutius表示，盡管現(xiàn)在還不清楚類似的路徑是否也在人類中奏效，但這項(xiàng)研究成果“補(bǔ)充了我們?cè)诹餍胁W(xué)中看到的一些現(xiàn)象”。Mutius說(shuō)：“它支持了微生物是非常重要的，以及暴露的年齡是決定性的想法?！?/p>

來(lái)源：網(wǎng)易探索 作者：中國(guó)科學(xué)報(bào) 趙路

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