目前高催乳血癥用藥國產(chǎn)化虛位待補

高催乳血癥（Hyperprolactinemia，HP）是下丘腦-垂體-性腺軸功能失調(diào)的疾病，是由多種因素引起垂體前葉分泌過多的催乳素（PRL）所致，催乳素升高可使下丘腦-垂體-性腺軸功能紊亂。臨床表現(xiàn)主要以性功能障礙為特征。當(dāng)血清中催乳素高于25ng/ml時，即可診斷為高催乳血癥。高催乳血癥在女性中較常見，是危害女性生殖健康的一種常見疾病，如不予治療，將引發(fā)骨質(zhì)疏松等并發(fā)癥。高催乳血癥包括顯性催乳素和潛在性高催乳血癥。前者是指24小時血中催乳激素持續(xù)升高，后者是指夜間睡眠時催乳素值超過生理范圍或周期的某一時期升高。目前，有關(guān)高催乳素的流行病學(xué)尚無權(quán)威性統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)。2000年，國外有文獻報道普通人群的該病發(fā)病率為0.4%，而生殖障礙女性的發(fā)病率高達(dá)9%~17%。

催乳素是一種由腦垂體前葉的催乳素細(xì)胞合成和分泌的蛋白質(zhì)激素，受丘腦下部的多巴胺調(diào)節(jié)。多巴胺作用于催乳素細(xì)胞表面的多巴胺受體，抑制催乳素的產(chǎn)生。任何干擾多巴胺的因素均可使催乳素分泌增加。目前，醫(yī)學(xué)界一致認(rèn)為，引起高催乳素的原因涉及生理、病理和藥理性。最常見的病理因素包括：下丘腦腫瘤、垂體或異位性催乳素瘤、空蝶鞍綜合征、肢端肥大癥、某些藥物的應(yīng)用及原理性甲狀腺功能減退癥和肝腎臟功能不全等。藥物因素包括：干擾多巴胺合成藥物或多巴胺受體阻斷劑，如噻吩嗪類、胃復(fù)安、嗎丁林、三環(huán)抗抑郁藥、單胺氧化酶抑郁劑、降壓藥、易博定、阿片類、雌激素、H2受體阻斷劑等。

A.藥物治療仍是主流

目前，高催乳血癥的治療途徑包括手術(shù)治療和藥物治療。手術(shù)治療的目的是抑制腫瘤生長，防止或減輕腫瘤壓迫導(dǎo)致視力障礙，恢復(fù)并保護垂體及性腺功能。手術(shù)治療僅用于直徑大于10mm的垂體巨大腺瘤或經(jīng)正規(guī)多巴胺受體激動劑治療無效的垂體腺瘤患者。由于手術(shù)治療并發(fā)癥較多，同時具有一定的危險性，且復(fù)發(fā)率高，目前仍以藥物治療為主。在特殊情況下，則采用手術(shù)與藥物的聯(lián)合治療。

高催乳血癥的藥物治療主要是采用多巴胺受體激動劑，包括麥角堿衍生物，主要有溴隱亭、卡麥角林和喹高利特。藥物治療具有簡單、安全、無創(chuàng)傷性等優(yōu)點，可降低因手術(shù)治療而出現(xiàn)的意外風(fēng)險。目前，臨床中可用于治療高催乳血癥的藥物有溴隱亭、卡麥角林和喹高利特3只藥物。

溴隱亭：副作用較大溴隱亭（Bromocriptine）是首個用于治療高催乳血癥的非特異多巴胺受體激動劑，是一種半合成的類多肽堿麥角胺衍生物，可興奮多巴胺受體作用于下丘腦，增加多巴胺而抑制垂體分泌催乳素；也可直接作用于垂體催乳素細(xì)胞，抑制催乳素的合成和釋放。本品適用于各種類型的高催乳血癥，也是治療垂體腺瘤的首選藥物。口服劑量為2.5~5.0mg/d，經(jīng)口服后1~3小時，血藥濃度達(dá)到高峰，催乳素分泌作用維持14小時。本品副作用較大，臨床研究證實約有12%使用本品的患者因其副作用而不能耐受有效治療量。本品的主要不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)，當(dāng)劑量較大時有眩暈、體位性低血壓、頭痛、瞌睡以及便秘等不良反應(yīng)。

本品用于治療高催乳素的常用制劑規(guī)格有1mg、2.5mg和5mg。國內(nèi)有3家企業(yè)進口，分別是北京諾華、匈牙利吉瑞公司和瑞士雪蘭諾公司。國內(nèi)有江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司于2010年4月向SFDA提出新藥注冊申請。

卡麥角林：耐受性顯優(yōu)勢卡麥角林（Cabergoline，Dostinex）為麥角堿衍生物，由法瑪西亞-普強公司開發(fā)（現(xiàn)已屬輝瑞公司旗下產(chǎn)品），于1997年獲FDA批準(zhǔn)在美國上市。本品屬長效、高效抗催乳制劑，臨床療效及耐受性良好，其對多巴胺D2具有高度的親和力和選擇性，對多巴胺D1受體親和力則較低。本品的起始推薦劑量為0.25mg，一周2次，治療4周后，可增加至最大劑量1mg，一周2次。本品血藥峰值時間為0.5~4小時，半衰期約65小時，允許每周服用1次。本品經(jīng)口服后吸收迅速，在肝臟內(nèi)廣泛代謝成無活性代謝產(chǎn)物，母體藥物及其代謝物大部分隨膽汁排泄，少量隨尿液排出。

本品副作用明顯較溴隱亭低。僅有輕度惡心、體位性低血壓、腹痛、眩暈和嗜睡。國外有文獻報道本品因不能耐受而停藥治療的患者約為3%。經(jīng)國外卡麥角林和溴隱亭的臨床對比研究結(jié)果證實，本品療效及耐受性均優(yōu)于溴隱亭。

本品目前尚未進口，亦無國內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)、申報。

喹高利特：抑制作用更強喹高利特（quinagolide，Norprolac）由諾華公司開發(fā)，授權(quán)于Ferring制藥公司注冊。本品于1996年9月首次在瑞士上市，用于高催乳素血癥的治療。隨后，在加拿大、歐盟、香港、墨西哥、俄羅斯和南非獲準(zhǔn)用于治療高催乳血癥，在法國獲準(zhǔn)用于治療女性不孕癥，歐盟獲準(zhǔn)用于治療催乳素瘤。本品獲批劑型為片劑，上市規(guī)格有25μg、50μg、75μg以及150μg。

本品是一種非麥角堿類多巴胺能激動劑，是新一代特異、高效、長效抗催乳素藥物，適應(yīng)于對溴隱亭不能耐受、治療無效和復(fù)發(fā)者，劑量范圍為0.04mg~0.1mg/d。本品為高度選擇性的多巴胺D2受體激動劑，通過與垂體前葉和中間葉的D2受體結(jié)合后，抑制腺苷酸環(huán)化酶和鈣離子通道，開啟鉀離子通道，減少PRLm-RNA累積，而后減少催乳素合成，從而導(dǎo)致催乳素分泌減少。由于本品與D1受體親和力很小，因此本品副作用較少。其半衰期22小時，作用時間可持續(xù)24小時，因此僅需每晚臨睡前服用一次。

臨床研究表明，一天一次的喹高利特可有效降低女性患者催乳素水平和催乳素瘤體積，從而有效改善臨床癥狀。國外臨床研究結(jié)果證實：與溴隱亭相比，其抑制催乳素作用更強、更持久，且副反應(yīng)更輕，耐受性更好。約50%對溴隱亭抵抗的患者改用喹高利特治療有效。目前，歐盟已經(jīng)將喹高利特作用高催乳血癥的一線治療藥物。

本品常見不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、頭痛、頭暈和乏力。這些不良反應(yīng)通常在2周內(nèi)減輕或消失，很少因不良反應(yīng)而停藥。曾見個別患者發(fā)生急性精神病并于停藥后恢復(fù)正常。

本品于1996年7月31日在中國獲行政保護，因?qū)＠狡?，行政保護已于2002年10月6日提前終止。目前本品尚未進口，亦無國內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)、申報。

B.喹高利特后勁十足

在眾多病理性因素引起的高催乳血癥中，催乳素瘤是最常見的病因。垂體腺瘤的總發(fā)病率在神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中占第3位，約占10%，人群發(fā)病率為7.5~15/10萬，近年來有逐漸增加的趨勢。在垂體腺瘤中催乳素瘤占50%~55%。2002年，全球催乳素抑制劑市場約為2億歐元，其中14%處方用于高催乳素血癥的治療。全球約有10%的育齡期婦女患有不孕癥。近年來呈逐漸上升趨勢。

目前，用于治療高催乳血癥的藥物僅溴隱亭、卡麥角林和喹高利特。根據(jù)這3只藥物在加拿大的零售情況以及各產(chǎn)品臨床給藥方案，以品牌藥為例，可推算這3只藥物的單個療程治療費用（詳見表2）。從表1獲知，在這3只藥物中，僅喹高利特在加拿大無通用名藥物。通過對表2分析獲知，在加拿大，以品牌藥為例，這3只藥物的單個療程治療費用相差無幾。

高催乳血癥伴有的女性生殖健康問題不容忽視，為改善臨床癥狀，預(yù)防與催乳素升高相關(guān)并發(fā)癥的進展尤顯重要。臨床中可供選擇的藥物較少，鑒于溴隱亭用于治療高催乳血癥已有30年歷史，且國外有多家仿制藥公司生產(chǎn)通用名藥物，因其通用名藥物價格往往低廉，臨床中將其作為首選已成必然。

然而國外多年的臨床實踐已證實，喹高利特不僅療效和耐受性比溴隱亭和卡麥角林好，其副作用少，給藥簡單、方便，從而增加了患者依從性。與同類藥物相比，喹高利特優(yōu)良的臨床優(yōu)勢勢必在臨床中升華，有望替代金標(biāo)準(zhǔn)藥物溴隱亭，從而激活高催乳血癥藥物市場的發(fā)展。

C.藥品可及性待提高

目前我國新藥開發(fā)主要以仿制為主，國外大多數(shù)藥物處于注冊階段或Ⅲ期臨床試驗階段時，國內(nèi)企業(yè)就開始著手研發(fā)，因此很多藥物在國外獲批上市后不久就已國產(chǎn)化。對于那些“重磅炸彈”或暢銷類藥物，多家企業(yè)申報同一通用名藥物的情況不計其數(shù)；而罕用藥無人問津的現(xiàn)象則屢見不鮮。然而，已在國外上市多年且在中國無知識產(chǎn)權(quán)保護的高催乳血癥藥物為何不見國產(chǎn)化？

WHO將罕見病定義為流行率約為0.65％。～1％。的疾病，用于治療罕見病的藥品為罕用藥。由于罕用藥市場容量小，投資回報小，企業(yè)缺乏開發(fā)罕用藥的動力，此類藥物開發(fā)投入明顯不足。為保證罕用藥的可及性，促進罕見病藥物的研發(fā)，美國、日本和歐盟先后通過了罕見病用藥的相關(guān)立法。由于我國目前對罕見病尚無明確定義，亦無與罕用藥相關(guān)的法律、法規(guī)，加之目前高催乳血癥尚無權(quán)威性流行病學(xué)數(shù)據(jù)，因此很難將本癥界定為罕見病。鑒于上述原因，與美國、歐洲和日本等發(fā)達(dá)國家相比，我國包括高催乳血癥藥物在內(nèi)的罕用藥可及性水平較低。

為保證患者能及時獲得所需的有效治療藥品，避免臨床中出現(xiàn)罕用藥難求的尷尬局面，我國有必要建立并完善相關(guān)法律保障體系，激勵企業(yè)開發(fā)罕用藥，以確?；颊呒皶r獲得有效治療藥品。

D.期待“中國造”

由禮來公司開發(fā)，于1998年獲FDA批準(zhǔn)上市的培高利特（商品名：協(xié)良行）可用于治療高催乳血癥，因臨床中發(fā)現(xiàn)其可引起心臟瓣膜損失風(fēng)險而于2007年撤市，目前僅在歐洲一些國家使用。我國曾于1994年引入本品，并已于2008年撤市。

在僅有的3種治療高催乳血癥藥物中，我國目前僅有溴隱亭獲準(zhǔn)上市，且完全依靠進口，價格昂貴（國內(nèi)不同品牌溴隱亭零售價見表3）。由此可見，國內(nèi)高催乳血癥藥物開發(fā)不力。此外，根深蒂固的祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對本類藥物的開發(fā)也產(chǎn)生一定的負(fù)面影響。目前，中醫(yī)仍無“高催乳血癥”癥名，本癥則多見于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的月經(jīng)失調(diào)、閉經(jīng)、溢乳、崩漏以及不孕等婦科疾病。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前國內(nèi)用于治療上述婦科疾病的中藥品種多達(dá)20種?？梢?，患者更樂意接受中醫(yī)治療。

目前，較溴隱亭療效和耐受性均明顯占優(yōu)勢的卡麥角林和喹高利特均未進口，從而形成了國內(nèi)高催乳素用藥以溴隱亭“獨攬?zhí)煜隆钡木置?。來自SFDA南方醫(yī)藥經(jīng)濟所的數(shù)據(jù)顯示：2010年國內(nèi)樣本醫(yī)院溴隱亭的銷售額為1600萬元，同比增長了6%。2010年溴隱亭的國內(nèi)市場主要由北京諾華制藥（58.03%）、吉瑞制藥（37.13%）和瑞士雪蘭諾制藥（4.83%）占領(lǐng)。然而，國內(nèi)高催乳血癥藥物市場中藥品的極度空缺不僅難以使高催乳血癥患者從中獲益，同時，還不利于醫(yī)生和患者對該類疾病的深度認(rèn)識。為關(guān)愛我國高催乳血癥患者（尤其是女性患者）的生殖健康，迫切期待療效及耐受性更好，且價格更低廉的國產(chǎn)化新藥盡早問世。

來源：醫(yī)藥經(jīng)濟報 作者：雷諾島

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