抗抑郁領(lǐng)域藥物研發(fā)仍待深挖

我國抑郁癥患病率為3%～5%，目前全國地市級以上醫(yī)院對抑郁癥的識別率不到20%，而抑郁癥患者中只有不到10%的人接受了藥物治療

抑郁癥是一種常見的精神疾病，其典型的臨床癥狀包括情緒低落、思維遲緩、意志活動減退、食欲下降、興趣降低以及睡眠障礙等。在抑郁癥中，最常見類型是情緒極度惡化的重度抑郁癥。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計的數(shù)據(jù)，目前全球一共用1.21億人受到重度抑郁癥的困擾。

重度抑郁癥的發(fā)病率很高，而且治療也存在很大的障礙，原因之一是人們的傳統(tǒng)觀念中對精神障礙患者存在偏見導(dǎo)致部分患者不愿意接受治療，其二就是誤診。由于上述原因，全球七大市場中（美國、日本、法國、德國、意大利、西班牙和英國）只有一半的重度抑郁癥患者得到確診，但是在確診的患者中，也只有部分患者進行了藥物治療。

抑郁癥的發(fā)病機制目前尚未完全明確。有研究認(rèn)為其與遺傳、心理、神經(jīng)內(nèi)分泌等因素誘發(fā)中樞去甲腎上腺素或和5-羥色胺5-HT、多巴胺DA、乙酰膽堿Ach和神經(jīng)肽等神經(jīng)遞質(zhì)含量降低及其受體功能下降有關(guān)。近年來，研究發(fā)現(xiàn)其還與谷氨酸也是一種中樞神經(jīng)遞質(zhì)的傳導(dǎo)功能障礙有關(guān)。

未來市場漸趨飽和

1999年，抗抑郁藥物在全球的銷售額為117億美元，占全球藥物銷售額的4%，2001年達(dá)到159億美元，全球市場份額上升到5%。2009年，抗抑郁藥物全球銷售額為194.16億美元，同比下降3.85%，排在全球醫(yī)藥市場最暢銷治療藥物類別的第8位。

隨著來自通用名產(chǎn)品的競爭越來越激烈，一線用藥中的品牌藥物，如選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑（SSRI）中的主要品種，包括禮來公司的氟西?。╢luoxetine，百優(yōu)解）、葛蘭素史克的帕羅西汀paroxetine，賽樂特、輝瑞的舍曲林（sertraline，左洛復(fù)）、西安楊森的艾司西酞普蘭（EscitalopramOxalate，來士普）。選擇性5-HT及去甲腎上腺素再攝取抑制劑SNRI中的主要產(chǎn)品則包括輝瑞的文拉法辛venlafaxine，怡諾思、禮來公司的度洛西汀duloxetine，欣百達(dá)。NA和特異性5-HT抑制劑NaSSA的代表產(chǎn)品則包括歐加農(nóng)公司的米氮平mirtazapine，瑞美隆等。以上品牌抗抑郁藥的市場將逐漸下降，仿制藥物市場將不斷上升。

根據(jù)IMS提供的數(shù)據(jù)，由于抗抑郁新產(chǎn)品的上市，全球七大抗抑郁藥市場份額將由2010年的119億美元上升到2020年的140億美元（圖1），新產(chǎn)品市場份額的增加進一步鞏固了抗抑郁藥物作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病市場的霸主地位。在最近獲批的產(chǎn)品和未來3年內(nèi)即將獲批的品種中，施維雅和諾華公司開發(fā)的阿戈美拉汀由于其新穎的作用機理而被業(yè)界分析家看好（新獲批的抗抑郁藥物和處于后期臨床研究中的候選抗抑郁藥物見表1）。

表1中，武田公司的LuAA21004、阿斯利康公司的TC-5214、禮來公司的Edivoxetine以及Forest公司的levomilnacipran預(yù)期將在2013年獲得批準(zhǔn)，Shire公司的Lisdexamfetamine預(yù)期將在2014年獲批。此外，日本大冢制藥株式會社的OPC-34712預(yù)期將在2015年上市。

因新產(chǎn)品上市和通用品藥物競爭帶來的影響，老牌抗抑郁藥物在2010~2020年之間的銷售額將明顯下降，全球抗抑郁藥市場將逐漸趨于飽和狀態(tài)。

阿戈美拉汀的優(yōu)勢

阿戈美拉汀、維拉佐酮以及未來幾年內(nèi)獲批的抗重度抑郁藥產(chǎn)品進入市場后，最初可能只能與二線或三線抗抑郁藥進行競爭，因為精神科醫(yī)生在處方時，會根據(jù)抗抑郁治療指導(dǎo)原則優(yōu)先選擇SSRIs通用名產(chǎn)品。但是由于SSRIs產(chǎn)品在性功能障礙以及起效時間上存在劣勢，所以阿戈美拉汀、維拉佐酮以及LuAA21004具有與這些藥物進行抗衡的優(yōu)勢。盡管新產(chǎn)品的市場滲透很慢，但是由于有龐大的患者群作為基礎(chǔ)，而且有1/3的患者對現(xiàn)有治療藥物是不應(yīng)答的，這些具有新作用機理的產(chǎn)品作為輔助治療和候選一線替代藥物，在市場中的地位將越來越明顯，而且，阿戈美拉汀因其獨特的作用機理被業(yè)界普遍看好。

作為首只褪黑激素受體激動劑抗重度抑郁藥，阿戈美拉汀于2009年2月24日在歐盟獲得上市批準(zhǔn)。目前阿戈美拉汀在美國的Ⅲ期臨床研究已經(jīng)完成。預(yù)期諾華公司會在2012年向美國FDA提交阿戈美拉汀的新藥申請。

阿戈美拉汀是全球首個褪黑素MT1和MT2受體激動劑，同時，也是五羥色胺2c（5HT2c）受體的拮抗劑。阿戈美拉汀的藥物作用機理與目前普遍采用的抗抑郁藥物SSRI和SNRI類不同，這兩類抗抑郁藥是通過增5-羥色胺濃度來實現(xiàn)療效的，但這也帶來了諸多副作用，如體重改變、性功能障礙、撤藥綜合征等。而阿戈美拉汀的藥物分子結(jié)構(gòu)直接與神經(jīng)突觸后膜的5-羥色胺2c（5-HT2c）受體結(jié)合，從而發(fā)揮其抗抑郁療效，且不增加突觸間隙的5-羥色胺濃度。這種獨特的作用機理使得阿戈美拉汀在迅速有效地發(fā)揮其抗抑郁療效的同時，最大限度地避免了藥物副作用的發(fā)生。

阿戈美拉汀的另外一個獨特作用靶點在于褪黑素受體。通過對褪黑素MT1MT2受體的激動作用，阿戈美拉汀很好地改善了患者的睡眠質(zhì)量，同時提高了患者日間的覺醒狀態(tài)。據(jù)報道，80%的抑郁癥患者均不同程度地存在睡眠障礙。睡眠質(zhì)量的改善也直接促進抑郁癥患者整體臨床狀況的改善。臨床資料顯示，阿戈美拉汀還可顯著降低患者復(fù)發(fā)的幾率，其不良反應(yīng)較少，不影響患者的性功能和體重，具有良好的耐受性。

改善性功能成看點

維拉佐酮由德國默克KgaA研發(fā)，注冊許可公司為PGxHealth制藥有限責(zé)任公司。維拉佐酮于2011年1月21日被美國食品藥品管理局FDA批準(zhǔn)用于治療成人重度抑郁癥的治療。維拉佐酮屬5-HT1A部分激動劑和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑SSRI雙重活性藥物，是首個吲哚烷基胺類新型抗抑郁藥。

LuAA21004由丹麥Lundbeck公司和日本Takeda共同開發(fā),作為機理為5-HT1A部分激動劑和5-HT3受體拮抗劑。目前在亞洲、歐盟和美國處于Ⅲ期臨床研究中。

維拉佐酮和LuAA21004均具有5-HT1A部分激動劑的作用，所以從理論上講，兩者都可能改善重度抑郁患者的性功能障礙。

此外，由于維拉佐酮是首個吲哚烷基胺類抗抑郁藥，其起效時間明顯優(yōu)于現(xiàn)有的SSRIs類抗抑郁藥物，從而大大增加了患者的依從性。起效快、響應(yīng)率高、順應(yīng)性好等特點是維拉佐酮與LuAA21004能與傳統(tǒng)抗抑郁藥進行抗衡的主要優(yōu)勢。

TC-5214前途陰云密布

TC-5214是20世紀(jì)50年代上市的抗血壓藥物梅坎米胺（mecamylamine）的一種。它的靶點是尼古丁受體。該受體一般接收神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的化學(xué)信號。因為過多的乙酰膽堿與重度抑郁有關(guān)，阻斷這些信號可能緩解相應(yīng)癥狀。由于S-mecamylamine獨特的作用機理，以及在Ⅱ期臨床中顯示的治療效果，尤其是優(yōu)于其他抗抑郁藥物的安全性，促使2009年阿斯利康與Targacept制藥公司合作為TC-5214支付了2億美金預(yù)付款，后來又付了具有里程碑意義的總計10億美金的尾款。但是2011年11月由Targacept公司發(fā)布的關(guān)于S-mecamylamineⅢ期臨床的初步研究結(jié)果卻讓TC-5214的未來蒙上了烏云。根據(jù)該公司發(fā)表的聲明，S-mecamylamine在重度抑郁癥臨床研究中的治療效果并不比空白安慰劑更優(yōu)越，這一結(jié)果讓眾多對此產(chǎn)品抱有厚望的人大失所望。關(guān)于S-mecamylamine最終的臨床報告將于今年對外公布。

輔助治療也出彩

OPC-34712由日本大冢制藥株式會社研發(fā)，為首個多巴胺、部分5-HT1A受體激動劑以及5-HT2A受體拮抗劑藥物，OPC-34712專門針對現(xiàn)有對抗抑郁藥物不能充分應(yīng)答的患者進行設(shè)計，在Ⅱ期臨床研究中，用本品進行輔助治療是有效的，目前該藥已進入Ⅲ期臨床研究。

中國：商家必爭之地

反觀我國國內(nèi)的情況，抑郁癥的患病率為3%～5%，與高發(fā)病形成鮮明發(fā)差的是，目前全國地市級以上醫(yī)院對抑郁癥的識別率不到20%。而在現(xiàn)有抑郁癥患者中，只有不到10%的人接受了相關(guān)藥物治療。

從全國藥品市場看，抗抑郁癥藥物市場雖然總體規(guī)模尚小，但隨著醫(yī)生對抑郁癥識別率的提高，人們就診觀念的改變，可以預(yù)見，未來抗抑郁藥物市場的潛力會相當(dāng)巨大。代表產(chǎn)品帕羅西汀、艾司西肽普蘭、舍曲林、文拉法辛、度洛西汀和奧氮平的近5年的年復(fù)合增長率均在25%以上，尤其是艾司西肽普蘭,近5年的年復(fù)合增長率達(dá)到了123.5%，度洛西汀則達(dá)到了177%。由此可見，這一領(lǐng)域的市場必將成為商家必爭之地。

來源：醫(yī)藥經(jīng)濟報 作者：雷諾島

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