中外糖尿病藥物開(kāi)發(fā)面面觀：列酮類藥物成主流

盡管無(wú)論何種列酮類降糖藥均存有一定的副作用風(fēng)險(xiǎn)，列酮類降糖藥物仍是有效控制高血糖的藥物之一，其他降糖藥難以取代其地位

最早開(kāi)發(fā)上市的PPAR拮抗劑類新藥為噻唑烷二酮類新型化合物類藥物，第一只在實(shí)驗(yàn)室里合成成功的這類藥物為“西格列酮”（ciglitazone）和隨后科研人員將西格列酮分子中的一個(gè)氧原子由一個(gè)硫原子取代的新藥Rhodanine。但隨后所做的動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)，這2只新藥由于副作用過(guò)大而只能放棄。

后來(lái)上市的3只噻唑烷二酮類新藥為曲格列酮、羅格列酮和吡格列酮。但上市2年后，曲格列酮由于存在引發(fā)肝炎等嚴(yán)重副作用而被迫撤市，現(xiàn)在市場(chǎng)上僅存2只列酮類降糖藥。不久前，歐盟藥品委員會(huì)和美國(guó)FDA先后宣布要嚴(yán)格限制羅格列酮的使用范圍，因?yàn)殚L(zhǎng)期服用羅格列酮有可能誘發(fā)心肌梗死等心臟病。

除上述上市的噻唑烷二酮類藥物外，其他正在研制中的這類新藥還有MCC-555（化學(xué)名：Netoglitazaone）屬于一種強(qiáng)力降糖藥。另一只研發(fā)中的噻唑烷二酮類新藥為Riboglitazone。不久前，國(guó)外上市了新一代PPAR拮抗劑類降糖藥物Muraglitazar（英格他唑）。據(jù)國(guó)外醫(yī)學(xué)雜志報(bào)道，病人在服用5mg英格他唑藥片后的第4個(gè)月，其糖化血紅蛋白（AIC）可降至6.5％。更令人振奮的消息是，病人服用英格他唑片后，其血脂（甘油三酯）平均下降28％，而具有保護(hù)心臟作用的HDL（高密度脂蛋白）則升高了19.2％，但此藥對(duì)降低LDL則無(wú)益處。糖尿病史患者最主要的特征是血糖值較高和血脂異常（HDL含量降低和LDL值升高）。西方醫(yī)學(xué)研究人員將新開(kāi)發(fā)的列酮類降糖藥物的作用與副作用歸納如下：列酮類藥物確能有效降低血糖，且作用普遍優(yōu)于傳統(tǒng)降糖老藥如磺酰脲類和雙胍類藥物，但必須指出，無(wú)論何種列酮類降糖藥均存有一定的副作用風(fēng)險(xiǎn)，其中包括肝毒性、橫紋肌溶解和心肌梗死等，且久服會(huì)增加患骨骼疏松癥的可能性。盡管如此，現(xiàn)在列酮類降糖藥仍是有效控制高血糖的藥物之一，其他降糖藥難以取代其地位。尤其是2006年上市的噻唑烷二酮類新藥“英格他唑”（Muraglitazar），經(jīng)過(guò)幾年的臨床使用，證明它能有效降低空腹血糖和糖化血紅蛋白值，并能有效降低血清中的甘油三酯值、低密度脂蛋白值并提高LDL（高密度脂蛋白）值，故此藥屬于比較優(yōu)秀的糖尿病藥物。

而現(xiàn)在國(guó)外已上市或即將上市的其他降糖新藥情況大致如下。

Saxagliptin由阿斯利康與百時(shí)美施貴寶制藥公司合作開(kāi)發(fā)的新藥，它屬于DPPⅣ抑制劑類藥物，其主要作用為抑制血清中的二肽基氨基肽酶（即DPPⅣ），從而可有效增加一種名為Incretin（腸促胰島素）的物質(zhì)的產(chǎn)生量。據(jù)國(guó)外媒體報(bào)道，2009年8月，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)由上述2家跨國(guó)制藥公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的DPPⅣ抑制劑類新藥Saxagliptin在美國(guó)上市。目前該藥尚無(wú)副作用病例報(bào)道。

Cyclo-Z此藥系由旅美華人科學(xué)家李兆平博士（音譯）及其助手所研制。據(jù)介紹，Cyclo-Z的主要作用是增加病人體內(nèi)的鋅含量，與現(xiàn)有降糖藥配伍服用可起到有效控制高血糖的作用。據(jù)此前西方研究人員報(bào)道，糖尿病人體內(nèi)普遍缺鋅，故適當(dāng)補(bǔ)充鋅制劑可有效降低血糖。目前，美國(guó)市場(chǎng)上流行的一些降血糖保健食品（如富鋅酵母制劑和葡糖酸鋅等）已被證實(shí)確實(shí)具有降低空腹血糖的功效。據(jù)Cyclo-Z的研制者李博士透露，此藥系一種環(huán)合雙肽與鋅的混合物。在此前所做的糖尿病實(shí)驗(yàn)動(dòng)物試驗(yàn)中，Cycol-Z顯示出強(qiáng)大的降血糖作用。

1.6二磷酸果糖酶抑制劑這是日本三共制藥株式會(huì)社與美國(guó)Metabasis公司合作進(jìn)行開(kāi)發(fā)的新型降血糖藥物。而美國(guó)輝瑞公司和法國(guó)賽諾菲－安萬(wàn)特公司則是這一研究領(lǐng)域的先行者。這些大公司已將各自降糖新藥的研制目標(biāo)定位在開(kāi)發(fā)磷脂糖原酶抑制劑類上。西方醫(yī)藥專家認(rèn)為，在這類新藥中，第二代產(chǎn)品即“糖原磷脂酶抑制劑”的“反義藥物”（如美國(guó)公司正在研制中的CS-917即屬于此類產(chǎn)品）最可能上市，但這也許需要再等待若干年時(shí)間。另一類降糖新藥為GKAs（即“葡糖激酶激活劑”），其主要作用是激活胰島細(xì)胞釋放胰島素和抑制肝臟中糖原轉(zhuǎn)化為葡萄糖，從而可控制血糖過(guò)高。據(jù)研制者介紹，GKAs不僅能降血糖，而且兼有減肥和降脂作用，故屬于多功能降糖新藥。

來(lái)源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào) 作者：徐錚奎

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