2012藥市展望：在傳統(tǒng)領(lǐng)域?qū)で笸黄?/b>

目前，全球制藥業(yè)還沒(méi)有擺脫困境，而且也沒(méi)有人能預(yù)見行業(yè)獲利的“黃金時(shí)期”何時(shí)到來(lái)。在經(jīng)歷了裁減人員、關(guān)閉研發(fā)機(jī)構(gòu)的經(jīng)歷之后，大型制藥公司也開始認(rèn)識(shí)到并開始強(qiáng)化內(nèi)部整合，重新回到自己擅長(zhǎng)的領(lǐng)域，或把希望寄托于新的研發(fā)模式及新的治療領(lǐng)域。美國(guó)商業(yè)銀行Morgan Joseph Tri Artisan高級(jí)副總裁和高級(jí)生物技術(shù)分析師Raghuram Selvaraju說(shuō)：“我認(rèn)為，過(guò)去幾年中，制藥行業(yè)通過(guò)兼并收購(gòu)已完成了集中的過(guò)程，人們現(xiàn)在開始把目光集中到藥物開發(fā)的可行性項(xiàng)目上?！?

新藥研發(fā)還在繼續(xù)，從競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈的丙型肝炎領(lǐng)域到個(gè)體化癌癥治療，從傳統(tǒng)的熱門領(lǐng)域如高脂血癥到日益難纏的超級(jí)細(xì)菌，從長(zhǎng)效/速效糖尿病藥物的開發(fā)到罕見病的研究，都越來(lái)越受重視，每一個(gè)領(lǐng)域都不缺乏孜孜以求的追逐者。

本文就分別對(duì)各個(gè)領(lǐng)域的藥物研發(fā)進(jìn)行預(yù)測(cè)和展望，或許可以從中看出制藥市場(chǎng)的動(dòng)向與趨勢(shì)。

丙肝藥物：從蛋白酶到核苷聚合酶

世界衛(wèi)生組織（WHO）稱，全球丙型肝炎病毒攜帶者達(dá)到1.7億人，此病導(dǎo)致每年有35萬(wàn)人死亡。不過(guò)，丙型肝炎新藥研發(fā)已經(jīng)進(jìn)入快車道。2011年，Vertex/強(qiáng)生的蛋白酶抑制劑Incivek（特拉匹韋）相續(xù)在美國(guó)和歐盟獲批上市，在短短的9個(gè)月內(nèi)即達(dá)到“重磅炸彈”級(jí)地位。另外，默沙東公司的Victrelis（波普瑞韋）是2011年批準(zhǔn)的另一種蛋白酶抑制劑。不過(guò)，Incivek的銷量并非不可預(yù)測(cè)，未來(lái)3~4年上市的同類新藥有望超越Incivek。其他更被看好的蛋白酶抑制劑如Medivir/強(qiáng)生公司已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)的Simeprevir，湯森路透社預(yù)測(cè)其銷售額到2016年將達(dá)到13億美元，不過(guò)同樣可能被其他新藥超越。

多名分析師認(rèn)為，最有前途的新型口服丙型肝炎藥物是Pharmasset公司（已被吉利德科學(xué)公司收購(gòu)）的核苷聚合酶NUC抑制劑PSI-7977。2011年11月舉辦的第62屆美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)年會(huì)上，一項(xiàng)涉及40例患者的早期試驗(yàn)對(duì)PSI-7977在不適用干擾素情況下的療效進(jìn)行了測(cè)試，結(jié)果顯示其治愈率達(dá)100％。Selvaraju稱：“PSI-7977的治愈率如此高，這是從來(lái)沒(méi)有過(guò)的，相比之下，Incivek與干擾素、利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用的臨床治愈率約60％～70％?！笨诜透窝姿幬锊粫?huì)有干擾素注射時(shí)的流感樣副作用和注射部位反應(yīng)進(jìn)而導(dǎo)致患者依從性降低的現(xiàn)象。據(jù)專業(yè)的醫(yī)療產(chǎn)業(yè)市場(chǎng)調(diào)查公司美國(guó)Decision Resources公司報(bào)告稱，這一市場(chǎng)預(yù)計(jì)到2015年達(dá)到160億美元。

另一種核苷聚合酶新藥是Inhibitex公司的INX-189。Inhibitex在發(fā)布INX-189早期階段的研究結(jié)果后公司股價(jià)增長(zhǎng)1倍，不過(guò)目前來(lái)說(shuō)，Pharmasset的PSI-7977仍然是治療首選。Achillion Pharmaceuticals公司和Idenix公司都有正在開發(fā)中的口服、每日1次的丙型肝炎藥物，不過(guò)在未來(lái)丙型肝炎藥物市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)中，他們中期階段的數(shù)據(jù)需超越Pharmasset才能在這一市場(chǎng)上占有一席之地。

羅氏除了擁有從Pharmasset公司許可轉(zhuǎn)讓的小分子口服核苷聚合酶抑制劑Mericitabine外，還通過(guò)收購(gòu)Anadys Pharmaceuticals獲得了非核苷聚合酶抑制劑Setrobuvir，兩種新藥分別于2007年和2008年獲得FDA的快速通道待遇。羅氏對(duì)非核苷聚合酶抑制劑充滿信心，同時(shí)也沒(méi)有放棄對(duì)核苷聚合酶抑制劑的開發(fā)。任何口服丙型肝炎藥物的治愈率都應(yīng)該達(dá)到80％以上，否則將沒(méi)有人使用，因?yàn)樯鲜械腎ncivek和Victrelis已經(jīng)達(dá)到了這一目標(biāo)。Wolters Kluwerin Thought的研究主管BenWeintraub稱：“丙型肝炎藥物市場(chǎng)是一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)激烈的領(lǐng)域。另外，包括雅培、百時(shí)美施貴寶、葛蘭素史克、默沙東和強(qiáng)生等大型制藥都有丙型肝炎新藥項(xiàng)目在開發(fā)中?！?

癌癥藥物：個(gè)體化治療時(shí)代來(lái)臨

隨著輝瑞的Xalkori（克里唑蒂尼）和羅氏/第一三共制藥的Zelboraf（威羅菲尼）在2011年批準(zhǔn)，針對(duì)癌癥的高度靶向治療藥物卷土重來(lái)，這兩種藥物都需要搭配診斷，而且可顯著提高患者的治療效果。湯森路透社生命科學(xué)咨詢部顧問(wèn)Kiran Meekings稱：“在這個(gè)越來(lái)越多的癌癥藥物因沒(méi)有明顯改善患者狀況而導(dǎo)致治療失敗的時(shí)代，癌癥靶向治療藥物絕對(duì)是一劑‘靈丹妙藥’，這些藥物靶向作用于特定基因，正在市場(chǎng)上引起革命性的改變（至少對(duì)于人群較小的目標(biāo)患者是這樣的）。我們不應(yīng)該再認(rèn)為癌癥是一種或者幾種疾病，相反，我們需要把它看作是一組不同的獨(dú)立群體，其中每一個(gè)群體都需要有針對(duì)性（靶向）的治療藥物。”

在胰腺癌領(lǐng)域，新成立的生物制藥公司Clovis Oncology正在對(duì)化合物CO-101進(jìn)行開發(fā)，CO-101是治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線藥物。羅氏通過(guò)其收購(gòu)的醫(yī)療診斷公司Ventana Medical Systems來(lái)開發(fā)CO-101的搭配診斷產(chǎn)品。這種生物標(biāo)記物驅(qū)動(dòng)的臨床試驗(yàn)戰(zhàn)略可以幫助ClovisOncology獲得成功，而其他公司的項(xiàng)目因缺乏相應(yīng)的生物標(biāo)記物驗(yàn)證都遭遇了失敗，C0-101是結(jié)合脂質(zhì)的健擇（吉西他濱）衍生物。禮來(lái)開發(fā)上市的健擇可用于治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌。健擇作為單一藥物的療效一般，中位總生存期不足6個(gè)月，往往與其他化療藥物聯(lián)合使用。Clovis Oncology估計(jì)：“胰腺癌患者中有2/3細(xì)胞攝?。ń瘢┯邢?，主要是由于缺乏‘hENT1表達(dá)’這一轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白促進(jìn)健擇進(jìn)入細(xì)胞”。CO-101的搭配診斷產(chǎn)品就是為了確定“hENT1表達(dá)”水平低的患者，該類患者已被證明與健擇的治療效果差有關(guān)。

癌癥是身體多因素（即多靶點(diǎn)）的異常狀況，長(zhǎng)期以來(lái)都是一個(gè)難以解決的問(wèn)題，不過(guò)目前來(lái)看，幾種癌癥新藥的療效可能不僅僅使患者的無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)幾個(gè)月。在血液學(xué)領(lǐng)域，Celgene公司的Pomalidomide是一種用Revlimid（來(lái)那度胺）和Velcade（硼替佐米）治療發(fā)生抵抗的多發(fā)性骨髓瘤患者的口服藥物，其Ⅱ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)將在近期舉辦的美國(guó)血液病學(xué)會(huì)年會(huì)上公布。Onyx公司的Carfilzomib也同樣用于治療多發(fā)性骨髓瘤，已經(jīng)獲得了FDA快速通道地位。

Medivation/安斯泰來(lái)的MDV-3100是在加州大學(xué)洛杉磯分校開發(fā)的，是一種口服的前列腺癌治療藥物。一項(xiàng)名為AFFIRM的試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，MDV-3100治療組患者的中位總生存期可延長(zhǎng)近5個(gè)月，因此其在2011年11月獲得了FDA快速通道地位。如果獲批，MDV-3100將成為強(qiáng)生公司Zytiga（醋酸阿比特龍）的有力競(jìng)爭(zhēng)者。Zytiga曾經(jīng)在銷售上擊敗了Dendreon的Provenge疫苗，Provenge疫苗本被預(yù)期具有“重磅炸彈”級(jí)水平，但是其表現(xiàn)遠(yuǎn)低于預(yù)期。然而，美國(guó)聯(lián)邦醫(yī)療保險(xiǎn)與醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心（CMS）在去年7月簽發(fā)了一份針對(duì)全國(guó)的決議草案，要求醫(yī)療保險(xiǎn)商支付Provenge治療無(wú)癥狀或輕微癥狀的激素抵抗型前列腺癌，這一規(guī)定將會(huì)在今年年底執(zhí)行，對(duì)Provenge的銷售前景無(wú)疑起著決定性作用。

高脂血癥藥物：CETP抑制劑突圍

對(duì)于新型降膽固醇藥物——膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP）抑制劑，我們可能還將等待數(shù)年。CETP抑制劑的確可改善動(dòng)脈粥樣硬化，但同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生，然而分析家們卻堅(jiān)定地認(rèn)為此類藥物如默沙東的Anacetrapib和羅氏的Dalcetrapib將會(huì)取得“重磅炸彈”級(jí)地位。不過(guò)首只CETP抑制劑——輝瑞的Torcetrapib在2006年遭遇夭折。有人認(rèn)為，輝瑞的Torcetrapib在試驗(yàn)中發(fā)生的激素引起的高血壓相關(guān)死亡迄今為止僅僅是CETP抑制劑應(yīng)用中的個(gè)別事件。如今，除了默沙東和羅氏外，還有禮來(lái)在開發(fā)第四只CETP抑制劑Evacetrapib。在去年11月美國(guó)心臟協(xié)會(huì)年會(huì)上發(fā)布的消息稱，基于一項(xiàng)小型、短期的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，Evacetrapib可升高密度脂蛋白，并減少低密度脂蛋白。Evacetrapib試驗(yàn)除單獨(dú)應(yīng)用外，還可與多種他汀類藥物聯(lián)合使用，而到目前為止，小劑量Evacetrapib與默沙東和羅氏的同類藥物具有相似的療效。

同時(shí)，愛爾蘭的生物制藥公司Amarin也擁有高脂血癥領(lǐng)域的候選藥物AMR-101，去年11月下旬，該公司已向FDA提交了新藥上市申請(qǐng)，處方藥申報(bào)者付費(fèi)法案PDUFA的日期定于今年7月。AMR-101是一種處方級(jí)的ω-3脂肪酸，用于治療高甘油三酯癥。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，AMR-101可明顯降低甘油三酯水平，而沒(méi)有顯著引起低密度脂蛋白水平升高。另一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，AMR-101聯(lián)合一種他汀類藥物對(duì)兩種或兩種以上血脂異?；颊哌M(jìn)行測(cè)試，與安慰劑組相比，治療組達(dá)到了從基線的甘油三酯水平百分比變化的主要終點(diǎn)。正在進(jìn)行的一項(xiàng)“降低高風(fēng)險(xiǎn)患者人群中的第1次重大心血管事件”的終點(diǎn)試驗(yàn)，預(yù)計(jì)將會(huì)對(duì)8000名患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)6年的測(cè)試，并已經(jīng)在2011年底對(duì)患者進(jìn)行招募。Kiran Meekings稱：“與葛蘭素史克公司的Lovaza（ω-3-酸乙酯）不同，AMR-101具有更好的口感，而Lovaza味道則有點(diǎn)腥。更重要的是，AMR-101可用于目前使用他汀類藥物患者的治療，具有巨大的市場(chǎng)潛力。如果AMR-101能夠獲得一部分使用立普妥患者（而且立普妥不能夠治療高甘油三酯）的親睞，銷售潛力也將會(huì)是巨大的。事實(shí)上，湯森路透社非?？春肁RM-101，預(yù)計(jì)2016年其銷售額將達(dá)到23億美元?！盨elvaraju補(bǔ)充說(shuō)：“AMR-101是一只具有高收益潛力的藥物，人們已經(jīng)服用ω-3脂肪酸多年，說(shuō)明它是完全無(wú)不良副作用的?！?

Aegerion制藥公司的lomitapide是開發(fā)中的一只治療純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）的罕見病藥物又稱“孤兒藥”，預(yù)計(jì)將在今年1月份分別向FDA和EMA提交新藥上市申請(qǐng)，年內(nèi)有望獲得FDA批準(zhǔn)。家族性高膽固醇血癥是一種遺傳性疾病，患者血液中的膽固醇極高，而且往往在30～40歲死于心臟病發(fā)作。遺傳篩查發(fā)病率為１％。在現(xiàn)實(shí)世界中，醫(yī)生確定家族性高膽固醇血癥患者是根據(jù)其他替代性生物標(biāo)記物如膽固醇水平等指標(biāo)。在美國(guó)，保守估計(jì)該病癥有3000例患者，表現(xiàn)為高膽固醇和心血管疾病的其他風(fēng)險(xiǎn)因素。預(yù)計(jì)lomitapide將會(huì)是銷售額在4.5億美元的“微型炸彈”。

呼吸系統(tǒng)藥物：吸入劑受期待

對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，哮喘和慢性阻塞性肺病COPD藥物領(lǐng)域最大的新聞就是品牌藥物的專利到期，葛蘭素史克的Advair（氟替卡松和沙美特羅吸入劑，2011年專利到期）和默沙東的順爾寧（孟魯司特鈉，2012年專利到期）相續(xù)失去專利保護(hù)。然而，葛蘭素史克公司正在進(jìn)行一項(xiàng)開發(fā)計(jì)劃：讓使用Advair的患者開始使用一種新的復(fù)合物Relovair。Kiran Meekings稱：“由于Advair專利到期，Relovair將是葛蘭素史克的又一開發(fā)目標(biāo)，具有巨大的市場(chǎng)潛力。”Relovair目前已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，是由吸入糖皮質(zhì)激素Veramyst（氟替卡松糠）和長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑（LABA）vilanterol trifenatate（三氟甲磺酸維蘭特羅）組成。Relovair最大的賣點(diǎn)是每日1次用藥（Advair是每日２次）。諾華也有幾種慢性阻塞性肺病新藥在開發(fā)中，包括Seebri Breezhaler，在歐洲已經(jīng)注冊(cè)；在2011年10月，F(xiàn)DA通知諾華需提供更多的數(shù)據(jù)以支持Cuvposa（格隆溴銨）用于慢性阻塞性肺病的治療，因而諾華推遲了計(jì)劃，預(yù)計(jì)今年年底提交上市申請(qǐng)。2011年7月1日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)諾華的支氣管擴(kuò)張新藥ArcaptaNeohaler（茚達(dá)特羅吸入粉劑）上市。諾華和衛(wèi)材公司正在共同開發(fā)Onbrez（馬來(lái)酸茚達(dá)特羅膠囊粉霧劑）以及NVA-237（格隆溴銨），另外，諾華還在對(duì)QVA-149（馬來(lái)酸茚達(dá)特羅和格隆溴銨固定劑量組合物）進(jìn)行開發(fā)。Ben Weintraub表示：“人們期待更好的吸入劑，這是一個(gè)有阻力的開發(fā)活動(dòng)。如果諾華可以證明格隆溴銨是安全、有效的，并且超越已上市的療效不錯(cuò)的哮喘和慢性阻塞性肺病藥物，哪怕是一點(diǎn)點(diǎn)的創(chuàng)新就可能會(huì)有更好的市場(chǎng)前景?！?/p>

來(lái)源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào) 作者：伊遙

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