基因研究帶來(lái)心血管病治療新機(jī)

目前，大制藥公司正在展開(kāi)一場(chǎng)競(jìng)賽，率先向市場(chǎng)推出利用某種基因突變開(kāi)發(fā)出的藥物，而這種基因突變可使心臟病發(fā)作的危險(xiǎn)性大幅下降。通常情況下，一種名為PCSK9的基因會(huì)產(chǎn)生一種蛋白質(zhì)，而這種蛋白質(zhì)會(huì)破壞肝細(xì)胞將壞膽固醇從血液中清除出去的能力，從而使壞膽固醇積聚下來(lái)。在3%的人群中，一種被發(fā)現(xiàn)的變異形式的DNA可以降低這種蛋白質(zhì)水平，從而使得更多堵塞動(dòng)脈的壞膽固醇（LDL）被清除出去。

在這種清理效應(yīng)被發(fā)現(xiàn)后的僅5年時(shí)間里，以安進(jìn)、賽諾菲和輝瑞為首的7~8家制藥公司都在以這種科學(xué)發(fā)現(xiàn)為依據(jù)，力圖開(kāi)發(fā)出相應(yīng)的新藥。最近，安進(jìn)和賽諾菲的合作伙伴Regeneron制藥公司在美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）會(huì)議上公布了早期人體試驗(yàn)的結(jié)果。市場(chǎng)調(diào)研機(jī)構(gòu)IMSHealth公司表示，制藥公司之所以爭(zhēng)先恐后地開(kāi)展研發(fā)工作，因?yàn)檫@涉及到誰(shuí)能率先進(jìn)入市場(chǎng)這一生死攸關(guān)的大問(wèn)題，而該市場(chǎng)去年就產(chǎn)生了364億美元的銷(xiāo)售額。

安進(jìn)負(fù)責(zé)研究和開(kāi)發(fā)事務(wù)的執(zhí)行副總裁RogerPerlmutter在接受采訪(fǎng)時(shí)表示，對(duì)整個(gè)制藥行業(yè)來(lái)說(shuō)，這是降低心血管疾病危險(xiǎn)性的一個(gè)最大機(jī)會(huì)，成千上萬(wàn)的人可能從中得益。

期待新藥

現(xiàn)在的市場(chǎng)上，以立普妥為首的治療藥物其作用機(jī)理有所不同。它們被稱(chēng)為他汀類(lèi)藥物，是供病人每天服用的藥丸。這些藥物可以阻斷人體在肝臟部位產(chǎn)生壞膽固醇時(shí)所需要的一種酶。

相比之下，新開(kāi)發(fā)的藥物大多數(shù)是被稱(chēng)為抗體的蛋白質(zhì)，病人每個(gè)月只需注射一兩次。

但開(kāi)發(fā)最新的治療藥物需要好幾年時(shí)間，在被提交給監(jiān)管部門(mén)之前，它們必須在大規(guī)模安全性和有效性研究中接受檢驗(yàn)，這些研究將確認(rèn)它們是否具有相應(yīng)的治療功效。如果它們跨越了這些障礙，那么，它們就有可能被應(yīng)用于一些心臟病患者：即使服用了較高劑量的立普妥等他汀類(lèi)藥物，他們的膽固醇水平仍然較高。

根據(jù)美國(guó)衛(wèi)生保健研究與質(zhì)量管理處（AHRQ）所作的一項(xiàng)調(diào)查，大體上，美國(guó)有多達(dá)3000萬(wàn)人在服用降膽固醇藥。Perlmutter在接受電話(huà)采訪(fǎng)時(shí)表示，至少有400萬(wàn)人可能會(huì)受益于未來(lái)的新藥。

安進(jìn)公司正在幾項(xiàng)研究中測(cè)試其所開(kāi)發(fā)的藥物AMG145，研究包括針對(duì)那些無(wú)法耐受現(xiàn)有治療藥物（比如立普妥）的患者。今年4月，安進(jìn)對(duì)市場(chǎng)分析人士表示，使用單劑量的AMG145可以讓參與研究的志愿者減少70%的壞膽固醇。

Regeneron正在與賽諾菲聯(lián)合開(kāi)發(fā)它們的PCSK9藥物，有62名患者參與了這項(xiàng)研究。賽諾菲和Regeneron在一份聲明中說(shuō)，第二階段的試驗(yàn)顯示，使用PCSK9藥物和大劑量的立普妥可以將膽固醇水平降低65%，而僅使用大劑量立普妥時(shí)的降低率僅為17%。

賽諾菲方面表示，將在明年開(kāi)始對(duì)PCSK9開(kāi)展最后階段的試驗(yàn)工作。通常情況下，要獲得美國(guó)監(jiān)管部門(mén)的批準(zhǔn)，需要開(kāi)展3個(gè)階段的臨床試驗(yàn)。

通過(guò)與現(xiàn)有藥物的結(jié)合使用，新型藥物可能會(huì)給那些無(wú)法耐受現(xiàn)有藥丸的大約5%的心臟病人提供幫助，這些病人患有遺傳性高膽固醇。Regeneron首席科學(xué)官GeorgeYancopoulos在接受采訪(fǎng)時(shí)表示，抗體真的在發(fā)揮一種非常令人振奮的治療作用，在清除LDL方面，它們似乎要比現(xiàn)有藥物做得更好，這應(yīng)該是一個(gè)很大的商業(yè)機(jī)會(huì)。

探究基因

針對(duì)PCSK9基因所做的重要研究來(lái)自于美國(guó)德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的內(nèi)分泌學(xué)家和遺傳學(xué)研究人員HelenHobbs，以及她的同事、該醫(yī)學(xué)中心的遺傳學(xué)家JonathanCohen。

于2006年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的一項(xiàng)研究中，Hobbs的研究小組發(fā)現(xiàn)，接受研究的2.6%的黑人PCSK9基因發(fā)生突變，這種突變可以使壞膽固醇降低28%，使心臟疾病發(fā)生的危險(xiǎn)性降低88%。研究發(fā)現(xiàn)，在參與研究的9524名白人中，3.2%的人PCSK9基因發(fā)生突變，這使他們的膽固醇降低了15%，心臟疾病發(fā)生的危險(xiǎn)性則降低了47%。

相比之下，用來(lái)降低膽固醇的他汀類(lèi)藥丸（如立普妥和舒降之）只能將心臟病發(fā)作的危險(xiǎn)性降低大約1/3。

為了開(kāi)展心臟病研究，Hobbs和Cohen收集了3500名美國(guó)人的DNA。雖然當(dāng)時(shí)有許多研究人員在尋找常見(jiàn)的基因變異（這種變異對(duì)范圍廣泛的人群發(fā)生心臟疾病的危險(xiǎn)性只產(chǎn)生輕微影響），但Hobbs卻反其道而行之，她尋找的是可以產(chǎn)生巨大影響的罕見(jiàn)基因突變。

她的研究小組對(duì)膽固醇水平最低的5%的患者提取了DNA樣本，隨后利用先進(jìn)的DNA測(cè)序儀器對(duì)他們的PCSK9基因進(jìn)行掃描，以尋找降低膽固醇的基因突變。根據(jù)發(fā)表在2005年《自然遺傳學(xué)》雜志上的研究數(shù)據(jù)，參與研究的2%的非洲裔美國(guó)人存在PCSK9突變，這種突變可以使膽固醇水平降低40%。

下一步則是要觀察擁有“好的”P(pán)CSK9基因變異是否可以降低心臟疾病的危險(xiǎn)性。

為此，Hobbs及其同事自1987年以來(lái)一直在對(duì)15792名中年美國(guó)人進(jìn)行跟蹤。研究結(jié)果成為了2006年在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的那篇研究報(bào)告的基礎(chǔ)，該報(bào)告指出，PCSK9突變?cè)诮档托呐K病風(fēng)險(xiǎn)方面的效果要遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)它降低膽固醇水平的效果。

在這方面開(kāi)展研究工作的其他制藥公司還有默沙東、Isis制藥公司與合作伙伴百時(shí)美施貴寶，以及Alnylam制藥公司。今年7月，全球最大的制藥企業(yè)輝瑞也開(kāi)始對(duì)它的PCSK9抗體開(kāi)展第二階段的試驗(yàn)工作，而默沙東則在實(shí)驗(yàn)室對(duì)有可能抑制PCSK9影響的一種注射性抗體和一種藥丸展開(kāi)研究。默沙東負(fù)責(zé)心血管藥物發(fā)明的副總裁AndrewPlump表示，這種藥物具有巨大的潛力。

為何有的患者心臟病發(fā)作的幾率大大降低？Hobbs猜測(cè)，這些人一生中的LDL水平較低，這阻止了斑塊在動(dòng)脈中的積聚。

Hobbs對(duì)一名38歲的健美教練進(jìn)行了研究，這名婦女的2個(gè)PCSK9基因存在遺傳性突變，而在她的血液中，根本沒(méi)有PCSK9蛋白質(zhì)，她的壞膽固醇水平在每分升13~24毫克之間。壞膽固醇低于100被認(rèn)為是好事。美國(guó)得克薩斯的研究人員對(duì)這名婦女跟蹤了6年，發(fā)現(xiàn)基因的雙重突變不會(huì)產(chǎn)生任何不良影響。她一生中都不可能患上心血管類(lèi)疾病。

來(lái)源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào) 作者：王迪

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