新型腫瘤疫苗研發(fā)應(yīng)當(dāng)從“糖”突破

近幾年來，全球抗腫瘤藥物市場保持了較快的增長速度。在我國，隨著新醫(yī)改提出加快醫(yī)療保障體系建設(shè)，重點保障大病治療，國內(nèi)抗腫瘤藥物市場將進入更快的發(fā)展通道。

巨大的市場潛力使抗腫瘤藥物領(lǐng)域的研發(fā)成為醫(yī)藥領(lǐng)域的一大熱門，腫瘤疫苗亦成為近年來的研發(fā)熱點。正如某生物醫(yī)藥企業(yè)董事長所言，下一個十年，腫瘤疫苗將成為市場主流。國內(nèi)外眾多科研機構(gòu)正相繼涉足腫瘤疫苗的研究。

在11月18～19日于廣州舉辦的全國藥物化學(xué)學(xué)術(shù)會議上，清華大學(xué)化學(xué)系李艷梅教授帶來了腫瘤疫苗創(chuàng)新最前沿的成果，介紹了新型MUC1糖肽腫瘤疫苗的研究進度。

關(guān)鍵的“糖”

據(jù)了解，腫瘤疫苗的原理是通過激活患者自身免疫系統(tǒng)，利用腫瘤細胞或腫瘤抗原物質(zhì)誘導(dǎo)機體的特異性細胞免疫和體液免疫反應(yīng)，增強機體的抗癌能力，阻止腫瘤細胞的生長、擴散和復(fù)發(fā)，以達到清除或控制腫瘤的目的。

腫瘤疫苗可分為兩種，一種是預(yù)防性疫苗，另一種是治療性疫苗。因可為癌癥病人，特別是中、晚期癌癥病人提供新的治療選擇，且效果超出人們的想象，當(dāng)前治療性疫苗的研究可謂炙手可熱。李艷梅教授和她的團隊正在進行研究的糖肽腫瘤疫苗就是當(dāng)前國內(nèi)最前沿的治療性疫苗。

據(jù)李艷梅介紹，糖基化是一種重要的蛋白質(zhì)修飾過程，蛋白質(zhì)的糖基化影響免疫分子的結(jié)構(gòu)與功能，影響機體對抗原的應(yīng)答反應(yīng)，也與許多疾病密切相關(guān)。如果在糖肽合成方法上取得進展，合成具有生物活性的特征糖肽，對探討糖基化對多肽結(jié)構(gòu)及生物活性的影響，探討某些糖肽的合成對部分細胞功能和免疫系統(tǒng)的作用，對疾病的診斷、治療和預(yù)防，以及藥物篩選都有很大推動。

“高等動物的蛋白質(zhì)上都有些修飾，糖修飾是一種重要修飾手段。糖肽就是蛋白質(zhì)上加糖修飾的一種重要模擬，它是一種用糖修飾的蛋白片斷，并且和疾病密切相關(guān)。舉例來說，腫瘤細胞和正常細胞的區(qū)別就是蛋白質(zhì)的糖修飾不同，如果細胞的蛋白質(zhì)糖修飾錯誤，它表現(xiàn)為無限增殖，就成為腫瘤?！崩钇G梅指出。

篩選合成

據(jù)介紹，MUC1是一種高糖基化、高分子量蛋白，又稱附膜蛋白，是跨膜分子。它在上皮更新與分化、維持上皮完整性和癌的發(fā)生與轉(zhuǎn)移等方面起到重要作用。由于MUC1在腫瘤組織中的異常表達，使其成為一種重要腫瘤物理學(xué)標(biāo)志物。MUC1廣泛分布并異常豐富地表達于癌細胞表面，糖基化不完全，因此暴露出正常情況下隱蔽的表位，成為免疫細胞攻擊靶點。

李艷梅指出，正常細胞和腫瘤細胞的氨基酸序列是完全相同的。正常蛋白的糖鏈比較長，所以它多肽的骨架沒有暴露出來，但癌細胞蛋白的糖鏈很短，多肽骨架是暴露出來的，多肽的表面會有免疫刺激因子?！拔覀兙褪窃诖嘶A(chǔ)之上形成了新思路，來進行新型MUC1糖肽腫瘤疫苗的研究?！?

李艷梅通過研究發(fā)現(xiàn)，多肽鏈上不含糖的腫瘤疫苗，盡管它能產(chǎn)生免疫效應(yīng)，但它不和腫瘤細胞結(jié)合，也不能殺死腫瘤細胞。而多肽鏈上有糖的可以和腫瘤細胞結(jié)合，尤其是有唾液酸的，跟腫瘤細胞結(jié)合非常強，對腫瘤細胞的殺傷力強。

因此，糖肽腫瘤疫苗研究的第一個問題就是如何篩選出既能夠產(chǎn)生很強的免疫反應(yīng)，又能殺死腫瘤細胞的糖肽。李艷梅和該項目團隊首先采用了最經(jīng)典、最傳統(tǒng)的疫苗設(shè)計思路，順利篩選出了含有上述糖肽的載體蛋白。

在此基礎(chǔ)之上，通過反復(fù)實驗，李艷梅及其團隊最終將糖肽鏈與脂肽鏈連在了一起，合成了糖肽、多肽加脂肽的三組式疫苗。李艷梅表示，此前曾嘗試過將這個較大的載體蛋白簡化成比較小的多肽，這樣雖也能起到免疫作用，但效果并不是很好。而MUC1型糖肽疫苗抗原具有很好的免疫原性，一些位點的糖基化具有很好的免疫特性，效果是最好的。

來源：醫(yī)藥經(jīng)濟報 作者：王霞

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