臨床異種移植 還有多遠(yuǎn)？

異種移植在過(guò)去的十年里進(jìn)展迅速，基因工程改造技術(shù)在很大程度上解決了免疫排斥難題。下一步要走向何方？美國(guó)匹茲堡大學(xué)的研究者近期在《柳葉刀》雜志發(fā)表綜述文章，文中涉及很多研究者們關(guān)注的話題。

豬的心瓣膜等組織用于人體治療已經(jīng)數(shù)十年了，但這些移植物大多為處理后的結(jié)構(gòu)組織支架，原有的豬細(xì)胞已被去除。雖然這代表一種形式的異種移植，但本文所談到的研究，主要目標(biāo)是提供有活力的豬器官和細(xì)胞，在臨床移植到人體后，它們能繼續(xù)保持生理功能。

異種間排斥反應(yīng)能否避免？

從已故的人體供體獲取的胰島和神經(jīng)元細(xì)胞一直短缺，異種移植是解決這個(gè)問(wèn)題的重要方向之一。許多疾病可以通過(guò)異種移植治療：胰島移植治療糖尿病，神經(jīng)元細(xì)胞治療神經(jīng)變性疾?。ɡ缗两鹕。渭?xì)胞治療肝衰竭，角膜細(xì)胞和神經(jīng)視網(wǎng)膜細(xì)胞治療各種失明，紅細(xì)胞用于輸血（主要用于艾滋病高發(fā)國(guó)家）。采用成功的儲(chǔ)存運(yùn)輸方法，基因工程豬角膜、胰島、細(xì)胞（包括紅細(xì)胞）能夠從發(fā)達(dá)國(guó)家輸送到發(fā)展中國(guó)家。

近10年取得的長(zhǎng)足進(jìn)步中，最大的突破是經(jīng)過(guò)基因修飾提高了豬組織移植后的免疫保護(hù)，降低了免疫排斥?；虿僮饕呀?jīng)在幾代動(dòng)物中證實(shí)穩(wěn)定。目前看來(lái)，異種移植到靈長(zhǎng)類動(dòng)物的豬器官和細(xì)胞最長(zhǎng)存活期依次是：微囊包裹的胰島、神經(jīng)元、胰島、角膜、肝細(xì)胞、異位心臟、腎臟、原位心臟、肝臟、肺。

除了排斥反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)何在？

豬雖然能夠作為替代性供體來(lái)源，但需要克服相關(guān)免疫挑戰(zhàn)及其他與異種移植有關(guān)的障礙。受體為非人靈長(zhǎng)類的基因改造的豬器官移植目前已基本上不受超急性、急性抗體性介導(dǎo)排斥或細(xì)胞排斥的限制，但其他問(wèn)題卻因此而突出，如移植體內(nèi)會(huì)發(fā)生血栓性微血管病或受體內(nèi)發(fā)生系統(tǒng)性消耗性凝血病。

為解決這些難題，含表達(dá)一個(gè)或多個(gè)人類血栓調(diào)節(jié)蛋白基因或抗炎基因的豬供體正得到開發(fā)。豬細(xì)胞（如胰島細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞、肝細(xì)胞或角膜）的臨床前移植結(jié)果較之器官移植結(jié)果更令人鼓舞：所有案例的存活時(shí)間都超過(guò)一年，而且感染性微生物向受體轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)也小。

長(zhǎng)期存活的移植物功能怎樣？

在豬器官用于人體前，豬胰島、神經(jīng)元細(xì)胞、角膜異種移植的臨床試驗(yàn)即將開始。新西蘭已經(jīng)開始了一項(xiàng)政府管理的豬胰島臨床移植試驗(yàn)。

目前的研究表明，免疫排斥、凝血、促炎癥反應(yīng)可以克服，也可以確保移植物長(zhǎng)期存活，但豬器官在人體內(nèi)是否具備滿意的生理功能還不完全清楚。一些豬器官移植到靈長(zhǎng)類的長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)尚未獲得一致結(jié)果。然而，原位移植豬心臟可以具有生命支持功能接近兩個(gè)月，提示豬心臟也許能夠支持個(gè)體匹配的病人。

豬肝異種移植伴發(fā)的血小板減少癥是否可以避免，雖然現(xiàn)有研究觀察期只有1周，但結(jié)果基本都是積極的。肺異種移植的證據(jù)罕見，還沒(méi)有確切結(jié)論，所幸氣體交換滿意。然而，連續(xù)嚴(yán)重蛋白尿和磷酸鹽代謝變化很可能會(huì)限制豬腎移植的臨床應(yīng)用。

豬胰島移植已有數(shù)十年研究。只靠異種移植的豬胰島支持，糖尿病猴子能夠存活超過(guò)1年。但1型糖尿病病人的自身免疫功能是否會(huì)影響豬胰島的長(zhǎng)期功能尚不清楚。另有報(bào)告，豬神經(jīng)元細(xì)胞可以產(chǎn)生足夠的多巴胺，改善帕金森病猴子的運(yùn)動(dòng)功能。

豬器官內(nèi)的病毒會(huì)傳染給人嗎？

目前普遍認(rèn)為，沒(méi)有病原微生物可以從豬器官和細(xì)胞內(nèi)傳染，且通過(guò)嚴(yán)格控制器官來(lái)源動(dòng)物種群，能夠確保器官和細(xì)胞沒(méi)有傳染性因子。但避免轉(zhuǎn)染豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒一般不可能，因?yàn)樗鼈兊木幋a序列和病毒早已存在于所有豬細(xì)胞核中。幸運(yùn)的是這些病毒不對(duì)人體構(gòu)成潛在危險(xiǎn)。還有一些技術(shù)，如siRNA技術(shù)可以用來(lái)防止豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒活化，Zinc-finger核酸酶技術(shù)能提供從染色體組中去除病毒的方法。

各國(guó)管理部門都建議，用于臨床試驗(yàn)的豬需要在嚴(yán)格無(wú)傳染隔離環(huán)境下飼養(yǎng)。但當(dāng)預(yù)期的胰島臨床移植順利開始時(shí)，管理部門也許會(huì)允許降低它們使用的條件，即只要生物制品檢測(cè)無(wú)微生物污染，這樣將極大減少臨床胰島異種移植的花費(fèi)。不過(guò)前提是，我們要首先證實(shí)，即使豬沒(méi)有被隔離飼養(yǎng)，也是安全的。

隨著新的基因修飾豬的獲得，將進(jìn)一步提高細(xì)胞和角膜異種移植的效果，相信一些臨床試驗(yàn)將在2～3年獲得結(jié)果。與器官異種移植相比，豬組織和細(xì)胞臨床異種移植將很快成為現(xiàn)實(shí)。

來(lái)源：健康報(bào) 作者：陳 琳

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