晶型不同或致藥物療效差異

一種國(guó)產(chǎn)尼莫地平的生物利用度約為進(jìn)口藥的1/3，原因正是晶型不同?！斑@就意味著，吃3片這種國(guó)產(chǎn)尼莫地平，才頂?shù)蒙?片進(jìn)口尼莫地平的效果。”專家告訴公眾——

“同樣的化學(xué)藥物，為什么有的廠商的產(chǎn)品效果好，另外廠商的產(chǎn)品效果就差不少？”臨床上，這個(gè)問題困擾過不少醫(yī)生和患者。在日前舉行的中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所藥物晶型研究中心成立暨晶型藥物研討會(huì)上，與會(huì)專家告訴公眾，這種藥效差異有可能是藥物晶型不同造成的。

專家指出，在藥物原料成分、化學(xué)純度等都達(dá)到國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)要求的背景下，藥物晶型是影響我國(guó)仿制藥物質(zhì)量水平的主要因素。

不同晶型藥物療效相差數(shù)倍

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所藥物晶型研究中心主任呂揚(yáng)說，晶型是物質(zhì)的存在形式。物質(zhì)都是以特定的分子或原子排列方式存在的，相同的元素由于排列方式不同，形成了物質(zhì)的不同特性。例如，金剛石和石墨，都是由碳元素組成，前者堅(jiān)硬無比，而后者卻松軟似粉；綿白糖和冰糖的基本成分都是蔗糖，前者易于溶解，后者溶解緩慢，其原因都是由于晶型的差異。

“藥品也存在多晶型現(xiàn)象。如果因晶型不同，藥物的吸收、療效、質(zhì)量也會(huì)出現(xiàn)不同，這樣的藥物就可以稱為晶型藥物?！眳螕P(yáng)說，晶型藥物的研究應(yīng)涵蓋所有固體藥物，包括化學(xué)藥、生物藥、植物藥，不僅包括片劑、膠囊等口服固體藥物，還包括粉針劑等固體注射制劑以及懸浮劑等。

據(jù)介紹，在《美國(guó)藥典》（30版）中，規(guī)定了晶型檢查的藥物品種193種。在《歐洲藥典》（5版）中規(guī)定了晶型檢查的品種共103種。而在《中國(guó)藥典》（2005版）中，規(guī)定了晶型檢查的品種有2種，僅占總數(shù)的0.3%。

記者在采訪中了解到，1995年，我國(guó)首次發(fā)現(xiàn)了治療腦血管疾病的仿制固體藥物尼莫地平的多晶型現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)，一種國(guó)產(chǎn)尼莫地平的生物利用度約為進(jìn)口藥的1/3，原因正是晶型不同?！斑@就意味著，吃3片這種國(guó)產(chǎn)尼莫地平，才頂?shù)蒙?片進(jìn)口尼莫地平的效果?！辈粌H如此，藥物晶型研究中心學(xué)術(shù)委員會(huì)主任委員、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究院副院長(zhǎng)杜冠華教授透露，即便是同一種藥物，不同廠家生產(chǎn)或者同一廠家生產(chǎn)的不同批號(hào)的藥品，由于其藥物晶型未控制好，臨床療效也存在顯著差異。

據(jù)介紹，杜冠華所帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)曾經(jīng)就16家國(guó)內(nèi)企業(yè)的尼莫地平生物等效性進(jìn)行評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)不同廠家該產(chǎn)品的最大血藥濃度參差不齊，最多相差可達(dá)5倍；對(duì)24家國(guó)產(chǎn)的羅紅霉素進(jìn)行生物效應(yīng)分析顯示，不同廠家固體制劑的最大血藥濃度相差近1倍?！翱咕幬锏淖畲笱帩舛热绻麤]有達(dá)到最小抑菌濃度，非但殺不死細(xì)菌，低劑量長(zhǎng)時(shí)間的使用反而會(huì)造成耐藥現(xiàn)象。藥物晶型的研究，就是要尋找到穩(wěn)定性最好、臨床療效最佳、安全性最高、最適合用于制備藥品的晶型狀態(tài)?！倍殴谌A說。

我國(guó)晶型藥物研究明顯滯后

杜冠華坦言，從1985版《中國(guó)藥典》開始收載第一個(gè)晶型藥物——棕櫚氯霉素起，5年后增加了第二個(gè)晶型藥物廣譜驅(qū)蟲藥甲苯咪唑，15年后，2005年版《中國(guó)藥典》中仍然保持著這一數(shù)字。由此可見，在晶型藥物成為國(guó)際研究熱點(diǎn)，并迅速發(fā)展的年代，我國(guó)在此領(lǐng)域基本處于停滯狀態(tài)。

記者在翻閱藥典時(shí)發(fā)現(xiàn)，杜冠華所提及的廣譜驅(qū)蟲藥甲苯咪唑，共包括A、B、C三種晶型，其中，A型為無效晶型，B型會(huì)造成原料中有毒有害物質(zhì)超標(biāo)，而只有C型可以作為藥用晶型。由于A型和C型的混合晶型物質(zhì)很難純化分離，當(dāng)A型物質(zhì)超過30%時(shí)，其藥物臨床療效會(huì)急劇下降，因此，我國(guó)藥典就A型物質(zhì)量進(jìn)行了限制，即原料藥中A型物質(zhì)不得超過10%。

呂揚(yáng)坦言，并非目前我國(guó)藥典中收錄的藥物不存在晶型問題，比如公眾熟知的抗菌藥物阿莫西林、羅紅霉素，降壓藥物卡托普利，血管擴(kuò)張藥物葛根素，抗驚厥和鎮(zhèn)痛藥物卡馬西平等，在歐美國(guó)家藥典上均標(biāo)注了對(duì)晶型的要求，而我國(guó)藥典甚至沒有指出這些藥品有多晶型現(xiàn)象，更不可能提出相關(guān)的晶型質(zhì)量控制要求。對(duì)晶型質(zhì)量控制的手段，我國(guó)也明顯滯后?！啊睹绹?guó)藥典》對(duì)晶型純度和質(zhì)量控制的檢測(cè)方法中擴(kuò)展了X射線衍射法，而我國(guó)藥典僅停留在了紅外光譜進(jìn)行晶型定性或半定量的檢測(cè)方法?！?

軟硬件均需加強(qiáng)

“現(xiàn)階段我國(guó)晶型藥物研究絕大多數(shù)仍處于自發(fā)狀態(tài)?！倍殴谌A坦言，雖然我國(guó)在“十一五”期間已經(jīng)將藥物晶型作為關(guān)鍵技術(shù)立項(xiàng)研究，但目前我國(guó)僅有少數(shù)研究機(jī)構(gòu)從事晶型藥物研究，同時(shí)，掌握晶型藥物專業(yè)技術(shù)的科研人員更為稀缺，相關(guān)政策法規(guī)也有待完善。

據(jù)介紹，2007年7月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)頒布《仿制藥晶型研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》，同時(shí)，明確提出，由于不同晶型的原料藥只是物理特征不同，化學(xué)結(jié)構(gòu)相同，因此可以簡(jiǎn)化申請(qǐng)流程，只要求證實(shí)新晶型藥物的生物等效性、穩(wěn)定性等，即可獲得批準(zhǔn)。

“而在我國(guó)，《藥品管理法》和《藥品注冊(cè)管理辦法》還沒有針對(duì)晶型藥物進(jìn)行分類管理的具體規(guī)定，而在藥品審評(píng)過程中，針對(duì)申請(qǐng)注冊(cè)的晶型藥物審評(píng)也要求不一，這主要是由于對(duì)晶型的科學(xué)認(rèn)識(shí)不足造成的?！倍殴谌A說。

據(jù)介紹，自1985年以來，在我國(guó)申報(bào)藥物晶型相關(guān)專利共1182件，僅2005年~2009年，就申請(qǐng)專利714件。國(guó)外藥廠憑借藥物晶型申請(qǐng)專利，持續(xù)占領(lǐng)新藥市場(chǎng)。例如，全球年銷售量超過10億的藥物中，輝瑞公司的阿奇霉素已申領(lǐng)了18個(gè)晶型專利，涉及晶型物質(zhì)的制備工藝過程技術(shù)、鑒別和檢測(cè)分析技術(shù)、制劑技術(shù)等。

杜冠華建議，現(xiàn)階段我國(guó)在多晶型藥物的研發(fā)方面，首先要提高對(duì)晶型藥物研究的認(rèn)識(shí)，提高我國(guó)晶型藥物研發(fā)水平；其次要完善和更新藥品審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)，制定科學(xué)合理并有利于科技進(jìn)步的管理政策；此外，要針對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)制定關(guān)于晶型藥物研究和生產(chǎn)的一整套管理規(guī)定和指南；最后要重點(diǎn)加強(qiáng)和完善《中國(guó)藥典》中關(guān)于藥物晶型的檢測(cè)技術(shù)和標(biāo)準(zhǔn)，不僅要保證國(guó)產(chǎn)仿制藥品的療效，同時(shí)，還要依靠?jī)?yōu)勢(shì)藥物晶型進(jìn)軍全球新藥市場(chǎng)。

來源：健康報(bào)

　　版權(quán)及免責(zé)聲明：凡本網(wǎng)所屬版權(quán)作品，轉(zhuǎn)載時(shí)須獲得授權(quán)并注明來源“中國(guó)產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)信息網(wǎng)”，違者本網(wǎng)將保留追究其相關(guān)法律責(zé)任的權(quán)力。凡轉(zhuǎn)載文章，不代表本網(wǎng)觀點(diǎn)和立場(chǎng)。版權(quán)事宜請(qǐng)聯(lián)系：010-65363056。

延伸閱讀