核受體輔激活蛋白-3調(diào)控脂肪肝的機制

非酒精性脂肪性肝疾?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種無過量飲酒史，以肝細(xì)胞脂肪變性和脂質(zhì)蓄積為主要特征的臨床病理綜合癥，通常伴隨高血脂、高血糖和胰島素抵抗等代謝綜合征。過量的甘油三酯在肝臟細(xì)胞中長期堆積會導(dǎo)致肝臟細(xì)胞壞死，功能喪失，進而發(fā)生肝纖維化，肝硬化和肝癌。近年來NAFLD發(fā)病率在我國及世界范圍內(nèi)不斷上升，使得對于該疾病的研究越來越受到重視，但其發(fā)病機理尚不清楚。

近期，Journal of Hepatology雜志在線發(fā)表了中科院上海生命科學(xué)研究院健康所內(nèi)分泌代謝疾病研究組/瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌科寧光教授研究組對于NAFLD發(fā)病機制的研究成果Deletion of Steroid receptor coactivator-3 gene ameliorates hepatic steatosis。本項研究發(fā)現(xiàn)了核受體輔激活蛋白-3 （SRC-3）參與調(diào)控非酒精性脂肪肝的致病機制。

在寧光教授指導(dǎo)下，健康所博士生馬欣然和徐凌燕等研究人員發(fā)現(xiàn)，SRC-3基因缺失在HepG2肝臟細(xì)胞系中可以抑制棕櫚酸誘導(dǎo)的脂滴累積，SRC-3敲除小鼠可以抵抗高脂飲食誘導(dǎo)的脂肪肝和炎癥反應(yīng)。研究表明，這可能是由于SRC-3缺失降低了雞卵清蛋白上游啟動子轉(zhuǎn)錄因子（COUP-TFII），從而升高了過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARa）的表達水平，加快肝細(xì)胞中的β氧化而改善肝臟的脂質(zhì)代謝。通過系列分子實驗證實，在全反式維甲酸ATRA存在下，SRC-3能夠輔助維甲酸受體RARa結(jié)合于COUP-TFII啟動子上游促進其轉(zhuǎn)錄。通過對脂肪肝病人組織芯片染色，也證實了SRC-3核表達與脂肪肝呈正相關(guān)。

該研究首次發(fā)現(xiàn)SRC-3在肝臟脂質(zhì)代謝中的重要生理功能和調(diào)控機制，揭示了SRC-3在NAFLD發(fā)病進程中的重要作用，提供了新的治療靶點，對治療NAFLD具有現(xiàn)實的指導(dǎo)意義。

來源：藥品資訊網(wǎng)信息中心

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